那些深藏功与名的靶免联合，建议收藏~

科学进展到今天，肿瘤治疗方法已经包含传统的放疗、化疗，和近几年大热的免疫、靶向治疗。面临众多先进方案，1+1的靶免联合方案能否达到>2的效果？答案是肯定的，目前许多靶向药与免疫疗联合治疗在临床取得了卓越的疗效，应用在各大癌种之中，此法此类不胜枚举~但除去与热门靶点VEGF（抗血管药物）联合应用之外，其他靶点（如HER2、BRAF、PARP、MEK等）的应用方案也亟待开发，今天小编就系统的为您来盘点一下吧！ 

胃癌

1、双抗+免疫会有什么样的惊喜？ 

Zanidatamab（ZW25) 的靶点是两个不重叠的HER2胞外结构域，是一种新型的HER2靶向双抗。既往研究发现ZW25单药或联合化疗对HER2阳性胃食管结合部腺癌有初步的抗肿瘤活性及耐受性。替雷利珠单抗和HER2靶向治疗可能会对HER2阳性恶性肿瘤有协同增效的抗肿瘤活性。

今年ASCO大会中，一项靶向HER2的双特异性抗体（ZW25）联合化疗和替雷利珠单抗作为晚期 HER2 阳性胃/胃食管结合部腺癌患者一线治疗的1b/2 期研究的初步结果令人惊喜！

对HER2阳性的胃/胃食管交界腺癌患者，zanidatamab、替雷利珠单抗和化疗作为一线治疗方案提供了令人鼓舞的抗肿瘤活性，其确认的客观缓解率为75.8%，疾病控制率为100显示出可管理的安全性，TRAE的发生率与之前的报道一致。

2、靶免联合，一线ORR可达74%！ 

近日，一项帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案用于HER2阳性胃/胃食管连接癌一线治疗的3期临床研究Keynote 811的第一次期中分析结果发表在《Nature》杂志，

早在2021年5月FDA就已加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗，一线治疗HER2阳性胃/胃食管连接癌的适应证。本次在可评估疗效的264例患者中，研究的ORR可达74.4% （P<0.001），而且有11.3%的患者实现了完全缓解；并且患者在联合治疗下肿瘤较基线也平均缩小了65%！

靶免联合突破黑色素瘤

1.阿替利珠单抗+维罗非尼+考比替尼 

维罗非尼早于2017年3月，CFDA批准维莫非尼（维罗非尼）在中国上市，用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。是一种可口服的BRAF丝氨酸 - 苏氨酸激酶突变形式的抑制剂，包括BRAF V600E。

考比替尼于2015年11月获批用于BRAF V600E或BRAF V600K突变的晚期黑色素瘤。这是一种细胞外信号调节激酶MEK1和MEK2的可逆抑制剂，MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂，抑制MEK1和MEK2可以抑制MAPK途径的下游信号传导。

IMspire150研究随机分配BRAF V600突变阳性的黑色素瘤患者接受维罗非尼及考比替尼联合或不联合阿替利珠单抗治疗。

主要终点是研究者评估的PFS，次要终点是独立审查委员会（IRC）评估的PFS、ORR、DOR、OS及安全性。研究结果显示加用阿替利珠单抗后显示出较小的、具有统计学意义的获益，基于此FDA批准了此三联治疗方案用于不可切除或转移性BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者。但由独立审查委员会（次要终点）评估的两个队列之间的PFS差异无统计学显著性。

2.帕博丽珠单抗+达拉非尼+曲美替尼 

KEYNOTE-022研究评估了达拉非尼+曲美替尼联合或不联合帕博丽珠单抗治疗疗效。研究者评估的PFS的主要终点无统计学显著差异，但非方案规定的随访时间更长的第二次分析显示，三联治疗与双联治疗相比，PFS有所改善。

胆管癌

1、PARP抑制剂+PD-1公布研究结果 

无法切除的胆管癌(CCA)仍然是一种预后较差的癌症，患者的中位生存期只有大约9个月。实验室研究显示，PARP 抑制剂（PARPi）可增加肿瘤突变负荷、提高 PD-L1 表达，以增强 ICIs 的反应率，由此 PARPi 与PD-1/PD-L1 单抗存在协同效应。

2、胆管癌二线也可靶免联合治疗，中期分析疗效可期 

截至2021年9月26日，12名患者入选并接受了至少一剂奥拉帕利加帕博利珠单抗治疗。所有患者的中位年龄为62岁(47-74岁)；10例患者诊断为胆管癌，2例为胆囊癌。根据RECIST v1.1标准评估，1例患者出现部分缓解(PR)(-50%)，4例患者稳定疾病(SD)(1例患者有希望持续缓解，肿瘤缩小23%)，7例患者疾病进展。三名患者仍在接受治疗(1名PR，2名SD)。

这一中期试验结果表明，奥拉帕尼联合派姆单抗对晚期胆管癌患者具有可接受的安全性和可控的毒性。

结直肠癌

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，随着生活方式日益西方化及老龄化的加剧，我国大肠癌发病人数较10年前增长了1倍之多。结直肠癌今年数据不断，靶向免疫双丰收！

在PD-1抑制剂联合抗血管生成基础上再联合Binimetinib（MEK抑制剂）的研究。2020年ASCO上报道了帕博利珠单抗+Binimetinib（MEK抑制剂）+贝伐珠单抗治疗既往多线治疗失败的转移性结直肠癌患者的Ⅱ期研究结果，结果表明临床获益率为94%。PFS中位数为6.4个月（95% CI 4.2~8.9个月）。

肾癌

美国FDA已授予纳武利尤单抗与卡博替尼联合治疗晚期肾细胞癌(RCC)的优先审批资格！这一批准是基于III期关键性临床试验CheckMate-9ER的数据而授予的。

卡博替尼（Cabozantinib）是一种喹啉类化合物，其作用靶点分别是MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。

在今年ASCO 大会中，CheckMate 9ER研究也有了最新进展~试验纳入未治疗的晚期肾细胞癌（aRCC）患者，与舒尼替尼组相比，纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗组，患者的无进展生存期（PFS，HR为0.56）和总生存期（OS，HR为0.70）更好，客观缓解和完全缓解率（CR）是舒尼替尼组的2倍，最小随访时间25.4个月（中位随访时间32.9个月）。本研究旨在评估CheckMate 9ER研究中缓解深度（DepOR）与患者临床结果的关联。

研究结果显示，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗组患者的缓解程度更深。深度缓解与PFS及OS改善有关。

非小细胞肺癌

KRAS是肿瘤的常见驱动基因，出现在近90%的胰腺癌，30-40%的结肠癌，和超过30%的肺腺癌中，即将于8月6日至9日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大举行的2022年世界肺癌大会（WCLC）。针对KRAS更是进展许多，CodeBreaK100/101试验向患者与医疗人员更是发送了靶免联合下NSCLC的第一份报告！

Sotorasib代表NSCLC的众多靶向抑制剂迈出了靶免联合第一步~

循证医学力证靶免在卵巢癌/乳腺癌中的疗效

一项维利帕尼（veliparib）联合CTLA-4抑制剂或PD-1/PD-L1抑制剂治疗的BRCA缺陷OC小鼠模型首次证明了免疫检查点抑制剂和PARPi之间的协同作用的。研究人员在该模型中发现，CTLA-4抑制剂与PARPi联合能诱导T细胞的募集和活化，并且显著延长生存期。

在一项评估尼拉帕利(niraparib)+帕博利珠单抗(pembrolizumab)用于晚期三阴性乳腺癌(TNBC)或复发性卵巢癌(ROC)的I/II期临床试验TOPACIO研究中，与临床获益相关的指标突变特征3以及免疫评分阳性都进一步强调了DNA损伤修复缺陷与肿瘤免疫原性之间的联系。

转移性乳腺癌也助一臂之力

MEDIOLA研究也为探究PARP抑制剂奥拉帕利联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）在BRCA1/2突变的转移性乳腺癌中的疗效和安全性应运而生，虽然为小型临床试验，但其结果为PARP抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂的治疗方案提供了进一步的循证坚实数据支持！

老药新用，MEK抑制剂能否拯救三阴乳癌？ 

COLET是一项II期，随机，多中心，三队列的研究试验，旨在评估考比替尼+化疗联合或不联合T药（阿替利珠单抗）用于治疗三阴乳腺癌患者的疗效和安全性。

在去年ESMO大会中，试验有了进一步进展。COLET是首项评价PD-L1抑制剂、MEK抑制剂和紫杉烷联合（考比替尼+阿替利珠单抗和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇）治疗局部晚期或mTNBC患者的研究并初步证明了在这种难治的人群中，MEK组合抑制剂，化学疗法和免疫疗法的潜在活性。 

 膀胱癌

PADCEV是一种首创的ADC药物，靶向在膀胱癌中高度表达的一种细胞表面蛋白Nectin-4（结合素4）。2022年4月13日，获EMA批准上市，用于既往接受过含铂化疗和PD-1/L1治疗的原发性晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的治疗。这也是首个在欧洲获批上市的治疗EU的药物！

EV-103（NCT03288545）研究是目前正在进行的一项多队列、开放标签、多中心的Ib/II期临床试验，旨在评估PADCEV单独使用或联用pembrolizumab/化疗作为一线/二线治疗方法，用于原发性晚期或转移性尿路上皮癌（Ia/mUC）患者，这些患者同时合并有浸润性膀胱癌。

试验结果表明，靶免联合的患者中，其客观缓解率（ORR）为64.5%（95%CI：52.7~75.1），达到了主要终点，但是中位反应持续时间（DoR）没有达到目标。研究还在继续~ 

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