将肺癌变成可控慢性病还有多远？权威机构认为，靶向治疗成主流，细胞免疫治疗正崛起！

“医生，我不要做化疗了！”现实生活中，有越来越多的患者及其家属，不愿意接受化疗，确诊后听到要化疗会很抗拒，甚至因为要化疗而拒绝治疗。其实，就目前来看，化疗是一种重要的治疗手段，但是现实中确实会让人顾虑重重。化疗不仅在杀灭癌细胞，对身体正常细胞也有抑制作用，多数患者在治疗肿瘤的同时会带来恶心呕吐、骨髓抑制等作用。 庆幸的是，随着免疫疗法及靶向疗法的兴起，化疗逐步被取代，多个新药新技术的疗效更是超越化疗。就在前不久以往获批的药物也扩增了新的适应症，医保目录的更新也为肺癌患者带来了新的希望。虽然目前肺癌尚无法彻底治愈，但随着越来越多抗癌药的出现，通过长期治疗控制肿瘤进展，将不治之症变成“慢性病“已成为可能。

其实早在2016年，世界卫生组织（WHO）就正式将癌症纳入长期存在的非传染性疾病，即慢性病的范畴。美国癌症协会、中国抗癌协会、疾病控制和预防中心 (CDC)等权威机构，均认可癌症是一种慢性病。这也意味着，曾经被认为是绝症的癌症，经过合理治疗，许多患者都可以长期存活，甚至治愈。

靶向治疗

靶向药逐渐异军突起，发展壮大，迅速成为肿瘤治疗界的“新宠”，大有取代放化疗手段的趋势。这并不仅仅取决于靶向药的直接疗效，更多的是得益于靶向药的低毒及副反应小等优势。

据无癌家园的专家介绍道： 根据患者的基因突变，医生决定用特定药物的靶向治疗在肺癌中已经成为一种有效的治疗手段。截止到目前为止，已经有阳性意义基因突变的肺癌患者，已经达到非小细胞肺癌患者总数的70%，这意味着将有70%的非小细胞肺癌患者可以通过基因检测找到对应的靶向药物，从而延长生存周期，提高生存质量。

确诊癌症后还未做过基因检测；

已经做过国内基因检测，由于检测不全面或其他原因，未检测出突变靶点或相关药物的癌症患者；

已做过国内基因检测并服用过靶向药物，但出现耐药，需要更换靶向药物的癌症患者。

那么，今天无癌家园小编就大致介绍下这些癌症幸存者的抗癌故事。

钻石突变——ALK

对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。肺癌中的ALK基因融合突变，大约存在于3%~7%的非小细胞肺癌，患者人数并不多。但具有ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者，使用ALK抑制剂阿来替尼或克唑替尼，5年生存率都超过了60%。因此，ALK突变也因其罕见但有效的特点被称为“钻石突变”。

中国人群肺腺癌ALK融合阳性率为5.1%，而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。对于非小细胞肺癌来说，年轻、女性、亚裔不吸烟的患者较易出现ALK基因突变。       

“钉子户”靶点——KRAS
KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。   

热门靶点——ROS1

ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因，与间变性淋巴瘤激酶（ALK）结构相似。ROS1与EGFR、ALK一样都是非小细胞肺癌（NSCLC）明确的驱动基因，融合（重排）是ROS1基因的主要变异类型。

在肺癌中占比较多的非小细胞肺癌中，ROS1融合发生概率约为1%~2%；且相较于其他非小细胞肺癌患者，ROS1 融合阳性患者往往是更年轻、且从不吸烟或仅有轻度吸烟史的肺腺癌患者。此外，ROS1融合具有排他性，通常不与其他驱动基因同时存在。

在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，一款横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点的靶向新药Repotrectinib（瑞波替尼，TPX-0005）的数据惊艳四座。

Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

热门靶点——EGFR

EGFR(ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30%~50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达50%~60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，然而这款药物耐药也是很多患者面临的新的生存考验。因为截止目前为止，FDA 没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗，疗效并不乐观，全球的目光都聚焦在EGFR的靶向新药上。 

“钻石”靶点——NTRK

NTRK之所以被称为“钻石”基因，首先是因为它非常罕见，在中国常见的肺癌、乳腺癌、结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。 其次，针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著，接受治疗的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用NTRK抑制剂后得到了重生，像钻石一样罕见又珍贵。

在非小细胞肺癌中，NTRK融合突变的发生率大约在0.1%~1%左右，是相对罕见的一种突变类型。与ALK、ROS1、RET等非小细胞肺癌中其它较为罕见的突变类似，NTRK融合突变也主要出现在不吸烟或极少吸烟的年轻腺癌患者中。

除了目前在国内上市的拉罗替尼、恩曲替尼外，目前全球对于NTRK药物的研发正在如火如荼地进行中，给更多患者带来新希望！

热门靶点——MET

近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib是目前研究数据相对较多的3个药物。

其中，包括伯瑞替尼、TQ-B3139、ABBV-399 在内的多款MET抑制剂新药的临床试验均在招募国内患者。细胞免疫治疗 2013年《科学》杂志评出的年度十大科学突破排行榜中，免疫治疗居于榜首。近年来，免疫治疗一直都是国内外肿瘤治疗研究领域的火爆热点，可以称之为革命性的突破。    
癌症的免疫疗法可以使患者自身免疫系统来对抗癌症。每种类型的癌症不相同，每个患者又都是独特的，癌症治疗如何做到专门针对一个人呢？医学研究者们对此进行了大量的临床试验发现，可以采用过继性细胞疗法或细胞免疫疗法（使用患者T细胞）来对抗特定的癌症。其中，过继性细胞疗法，也称为细胞免疫疗法，是免疫治疗的一种，通过直接分离我们自己的免疫细胞并简单地扩展其数量，或者对我们的免疫细胞进行基因改造（通过基因疗法）以增强其抗癌能力。全球医疗界对过继性细胞免疫疗法的新研究、新突破、新认识，也使其身份逐渐从“非主流疗法”向“标准疗法的辅助疗法”过渡。              
目前国际上取得重大研究进展的四类过继性细胞疗法。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）治疗

自然杀手（NK）细胞疗法

工程T细胞受体（TCR）治疗

1、EGFR为靶点的CAR-T治疗晚期难治性NSCLC

301医院在国内率先开展CAR-T疗法，成果显著。韩为东教授曾报道过利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性（EGFR表达超过50%）的晚期难治性的非小细胞肺癌患者。研究结果显示，其中11例患者疗效可评价：2例患者肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。    

图A中患者1在输注CAR-T细胞后，通过CT扫描显示其胸腔积液减少，转移性肺门淋巴结和胸膜结节轻度缩小（箭头）。

图B中CT图像显示患者8的原发性肿瘤缩小（箭头）；

图C中CT检查发现CAR-T治疗后患者9的胸腔积液吸收和肺部病变明显消退。

2、晚期肺癌PD-1耐药怎么办？TILs疗法仍能延长生存期

在过继性细胞免疫治疗领域，除了CAR-T细胞疗法，实体肿瘤中最具潜力的当属TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法。2019年ASCO会议上，基于TILs细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果引起了医学界的广泛关注。在2020年AACR会议上，公布了关于非小细胞肺癌基于TILs治疗的I期临床结果：在12名可评估的患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。值得一提的是，这些患者既往均接受过PD-1抗体（Opdivo）治疗且病情发生进展。  
 

因此，在PD-1治疗后，TILs疗法仍具有令晚期转移性非小细胞肺癌达到持久缓解的能力，这是非常了不起的，期待这款疗法能加大研究，早日获批上市，为晚期患者的生命持续续航！

3‍‍‍、NK细胞回输竟能治疗晚期肺癌，疗效势不可挡！

由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队开展的最新研究发现，PD-1抑制剂在临床治疗中对非小细胞肺癌具有活性，并且发现除了T细胞外，NK细胞不仅同样能够表达PD-L1蛋白，而且还具有延长晚期非小细胞肺癌患者生存期的潜力。晚期非小细胞肺癌患者在采用派姆单抗联合NK细胞治疗后，总缓解率为36.5%；明显高于单纯采用派姆单抗治疗（18.5%），肿瘤最大横向直径（MTD）显著缩短。平均总生存为15.5个月，无进展生存期为6,5个月，均比单纯采用派姆单抗的患者更长。  

4、瞄准实体瘤！TCR-T疗法赶超CAR-T疗法，未来可期！

CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法！  
何谓TCR-T细胞疗法？  

TCR-T技术主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR（T cell receptor，T细胞抗原受体），从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。 

小编有话说

对于不同基因突变或不同类型的肺癌，都有不同的规范化的治疗方案。如果早期治疗，可以达到很好的疗效。对于晚期的患者，也同样应该接受规范化的正规治疗，这样不仅可以延长生命，而且还可以达到提高生活质量的目的。此外，所以确诊为是恶性肿瘤后，一定要带上所有的检查结果，去肿瘤专科医院进行会诊，请肿瘤科专家给出适合自己的治疗方案，这样才不会耽误您的病情。最后祝愿每位患者都能够早日康复，重新拥抱健康！   

本文为无癌家园原创，转载需授权！      

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