《中国恶性肿瘤学科发展报告(2021)》——头颈肿瘤研究进展篇

2022
08/06

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中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会
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此外,在有或无HPD相关基因改变的患者中,未发现肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达水平的显著差异(P > 0.05)。该研究提示,头颈癌患者中HPD相关基因改变的比例较高,然而,这些患者中HPD发生机制与较低的TMB水平或PD-L1表达水平无关。

头颈肿瘤  

概述

头颈部肿瘤主要包括口腔癌、鼻咽癌、喉癌、下咽癌和甲状腺癌。其中,由于头颈部大部分器官均与外界相通,鳞状细胞癌占90%以上。2021年中国新确诊头颈癌患者约14.8万,因头颈部肿瘤死亡的病例数将近7.8万且呈现增长趋势[1]。70%~80%头颈部恶性肿瘤患者确诊时已是局部晚期或晚期,经传统综合治疗方案治疗后仍较易复发和转移。近两年,头颈部恶性肿瘤的治疗新进展主要集中在综合治疗方案的改进,以及免疫治疗、靶向治疗等新治疗模式的推广和应用,但仍然存在一些问题。本文就2021年度头颈部恶性肿瘤(甲状腺恶性肿瘤参见有关报告)最新进展进行概述。

1.降低HPV+口咽鳞癌治疗强度的可行性

超过70%的口咽部鳞状细胞癌(OPSCC)病例与人乳头状瘤病毒(HPV)相关,且HPV阳性的OPSCC患者预后较好,对放疗和顺铂的反应性良好。因此在保证同等治疗效果情况下,如何降低治疗强度以期减少并发症并获得更高的生活质量是这两年OPSCC领域临床研究的热点。

2021年发表于J Clin Oncol的一项Ⅱ期临床试验中,纳入306例T1-T2、N1-N2b、M0或T3、N0-N2b、M0(AJCC第7版分期)吸烟≤10包/年且p16阳性的OPSCC患者,患者被随机平均分配至两组:一组接受每周5次,6周合计60Gy的调强放疗,共30次,同时每周40mg/m2顺铂化疗(IMRT+C);另一组单纯接受每周6次,5周合计60 Gy的调强放疗(IMRT)。

经过中位随访期2.6年,结果显示两组患者的两年PFS、OS分别为90.5%和87.6%、96.7%和97.3%,MDADI的1年平均得分为85.30和81.76,与基线变化为-5.62和-6.22。降低治疗强度后患者预后良好,生活质量得到了实质性的提高,IMRT+C组达到预期终点,有望进行Ⅲ期研究[2]。

2.GP(吉西他滨+顺铂)方案提高晚期鼻咽癌患者生存率

一项发表于J Clin Oncol的Ⅲ期临床试验则报道了GP和FP(氟尿嘧啶+顺铂)化疗方案对于晚期鼻咽癌患者的疗效,纳入362例患者,GP组和FP组的中位随访时间分别为69.5m和69.7m;GP组中位OS为22.1m,FP组为18.6m,1、3、5年OS分别为79.9%和71.8%,31.0%和20.4%,19.2%和7.8%。这一长期随访提示GP方案对OS有益,显示鼻咽癌姑息性全身化疗应考虑将GP方案作为一线治疗方案[3]。

3.节拍化疗提高局部晚期鼻咽癌生存

尽管局部晚期鼻咽癌接受标准治疗后获得完全临床缓解的比例很高,但是仍有30%的风险会出现复发或转移。2021年《柳叶刀》(The Lancet)发表了一项多中心、随机对照、Ⅲ期临床试验[4]。该研究发现局部晚期鼻咽癌患者在完成根治性放化疗后,接受卡培他滨节拍化疗可进一步提高生存,且毒性较小。高危局部晚期(Ⅲ-ⅣA期,排除T3-4N0和T3N1患者)鼻咽癌患者,按照1:1的比例随机,试验组接受口服卡培他滨节拍化疗(650 mg/m2,每日两次,连续服用1年),对照组观察随访。主要研究终点是无失败生存时间(FFS)。

研究共入组406例患者,经过中位38个月的随访,结果显示卡培他滨节拍化疗可明显提高患者3年无瘤生存率(主要终点,85.3% vs. 75.7%)。患者接受卡培他滨节拍化疗较为安全(1~2级急性毒性,73%;3级及以上,17%)。卡培他滨节拍化疗组最常见的不良事件为手足综合征(3级及以上,9%)。

该研究首创局部晚期鼻咽癌根治性治疗后行节拍化疗这一新治疗模,研究结果支持卡培他滨节拍化疗用于高危局部晚期鼻咽癌患者的辅助治疗,该方案已经获得最新版NCCN指南的推荐,有望改变临床实践。

4.对于局部复发鼻咽癌,手术优于再程放疗

复发鼻咽癌的再程放疗往往会导致严重并发症,例如张口困难、听力下降、鼻咽坏死、放射性脑损伤等,严重影响患者生活质量、治疗相关死亡率高。2021年陈明远教授团队在《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)发表了一项多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究[5],旨在探索对于这部分患者,使用内镜手术或者IMRT再程放疗的有效性和安全性。

该研究入组200例局部复发鼻咽癌,病灶局限于鼻咽腔、鼻孔后或鼻中隔、咽旁浅间隙或蝶窦底壁。按照1:1随机接受内镜手术或者IMRT再程放疗。主要研究终点是OS。中位随访56.0个月,手术组患者3年总生存率提高了17.8%(85.8% vs. 68.0%,P=0.0015),且急性毒性发生率远低于放疗组(1~2级,17% vs. 57%;3级及以上,6% vs. 34%)。

相比IMRT再程放疗,内镜手术可以显著改善患者的OS。对于可手术的局部复发鼻咽癌患者,内镜手术可以作为标准治疗手段。这一研究结果解决了长期以来局部复发患者的治疗难点,然而,能够开展复发鼻咽癌手术的医院仍然较少,亟需进一步推广。

5. 复发/转移鼻咽癌的免疫治疗

卡瑞利珠单抗的CAPTAIN研究[6]和特瑞普利单抗的POLARIS-02研究[7]率先证明抗PD-1单克隆抗体单药一线用于晚期鼻咽癌治疗的有效性和安全性。 

2021年多项抗PD-1单抗联合标准化疗方案一线用于晚期鼻咽癌的前瞻性、随机对照Ⅲ期临床试验报道了最新的结果。CAPTAIN-1ST研究[8]共入组263例患者,其结果证实了在局部复发或转移性鼻咽癌的一线治疗中,卡瑞利珠单抗联合GP化疗(卡瑞利珠单抗200mg,D1;GP方案,吉西他滨1g/m2,D1、D8;顺铂80mg/m2;每3周一次,4-6个疗程)相比安慰剂联合GP化疗具有更优的疗效。结果显示两组中位PFS有显著差异,次要终点方面,卡瑞利珠单抗组同样优于对照组(缓解持续时间(DOR):9.9个月 vs 5.7个月;ORR:88.1% vs 80.6%)。

JUPITER-02研究[9]入组了289例未接受一线治疗的复发转移鼻咽癌患者,随机分配至化疗联合免疫组(145名)和单纯化疗组(143名)。研究显示,联合PD-1抗体(特瑞普利单抗)显著延长中位无瘤生存时间(11.7个月 vs. 8.0个月;P=0.0003),1年无瘤生存率分别为49%和28%,客观缓解率显著提高(77.4% vs. 66.4%;P=0.0335),两组的≥3级不良事件(89% vs. 89.5%)及治疗相关死亡(2.7% vs. 2.8%)相似,联合免疫组的免疫不良事件发生率为39.7%。

RATIONALE309研究[10]证实了在局部复发或转移性鼻咽癌的一线治疗中,替雷利珠单抗联合GP化疗相比安慰剂联合GP化疗具有更优的疗效,结果显示两组中位PFS有显著差异(9.2个月vs7.4个月)。

6. 早期口咽癌放疗优于机器人手术

对早期口咽癌的最佳治疗方式是手术还是放疗临床上仍有争议。手术方式的革新及放化疗方案的减毒增效都有可能带来治疗的获益。2020年有回顾性分析显示早期口咽鳞癌经口机器人手术(TORS)可能优于常规非机器人手术,其中阳性切缘率(12.5% vs. 20.3%;P<0.001),术后辅助放化疗的使用率(28.6% vs. 35.7%;P<0.001),及5年总生存率(84.8% vs. 80.3%;P=0.001)提示TORS优于常规手术[11]。 

ORATOR研究[12]是放疗(RT)与经口机器人手术加颈部清扫术(TORS + ND)(有或没有辅助治疗)两种治疗模式的对比。该研究的主要研究终点是使用 MD Anderson吞咽困难量表在1年时吞咽生活质量(QOL)。次要终点包括不良事件、其他QOL结果、总生存期和无进展生存期。早期结果已经显示TORS组在治疗后1年的QOL逊于RT组。

2021年发表在JCO杂志上的长期随访结果显示上述的吞咽QOL差异在2组患者间持续存在,但随着时间的推移有所改善[13]。吞咽困难量评分1年之后的差异幅度小于1年时间点的差异(第2年:放疗组 86.0±13.5 对比 TORS + ND 组84.8±12.5,P = .74;第3年:88.9 ± 11.3 对比 83.3 ± 13.9,P = .12),放疗组仍然具有优势。QOL问题的其他差异,包括在1年时看到的TORS + ND组更多的疼痛和牙齿问题,在2年和3年时得到解决;然而,TORS 患者在3年时开始使用更多的营养补充剂(P = .015)。随着时间的推移,RT患者的口干评分更高(P = .041)。

7. 局部晚期头颈部鳞癌的放化疗

由于人乳头瘤病毒(HPV)阳性的头颈鳞癌预后较好,因此一项随机3期临床试验ARTSCAN III研究试图用西妥昔单抗来替代毒性较大的顺铂同期同期放化疗[14]。该研究在纳入298例患者(约90%为HPV阳性)后提前终止,因为期中分析结果显示患者接受西妥昔单抗疗效明显差于顺铂。西妥昔单抗组的3年局部区域复发率高于顺铂组(23% vs. 9%;P=0.0036),而3年总生存率则低于顺铂组(78% vs. 88%;P=0.086),且两个治疗组之间的急性毒性反应和远期不良事件没有显着差异。

结合前几年发表的同为阴性结果的大型随机对照临床试验(DE-ESCALATE[15]和RTOG 1016[16])也表明,即使在HPV阳性的头颈鳞癌中,西妥昔单抗相较顺铂不仅未减轻毒性,反而导致了更差的总生存率和无瘤生存率,因此顺铂仍然是局部晚期头颈鳞癌同期放化疗的标准方案。

8. 局部晚期头颈部鳞癌的免疫治疗

PD-1单抗(+/-化疗)已经成为复发转移头颈鳞癌的一线治疗方案。JAVELIN Head & Neck 100 是一项前瞻性随机对照临床试验,尝试在局部晚期头颈部鳞癌患者中于同期放化疗基础上联合PD-L1抗体以增加疗效。该研究共纳入697例患者,随机进入标准治疗组(放疗联合顺铂100 mg/m²,每三周一次)或联合免疫组(avelumab,10 mg/kg,每两周一次,至放疗后满一年),主要终点为无进展生存期[17]。研究结果显示,同期放化疗基础上联合PD-L1抗体并不能够延长中位无进展生存期(两组均未达到;HR,1.21;有利于同期放化疗组)。

2021年ESMO上也公布GORTEC-REACH的结果[18]。这是一项在局部晚期头颈部鳞癌中对比Avelumab+西妥昔单抗+放疗和标准治疗方案疗效的随机III期临床研究。共纳入707例既往未接受治疗的局晚头颈鳞癌患者。一部分为耐受大剂量顺铂,称为顺铂fit 队列,接受放疗+顺铂或Avelumab+西妥昔单抗+放疗联合治疗,另一部分为不能耐受顺铂队列,称为顺铂unfit 队列,接受放疗+西妥昔单抗或Avelumab+西妥昔单抗+放疗联合治疗。此后Avelumab-西妥昔单抗-放疗联合组治疗后再接受Avelumab 12个月的维持治疗。

研究主要终点为无进展生存期(PFS)。研究表明Avelumab+西妥昔单抗+放疗联合组相比西妥昔单抗+放疗PFS有延长趋势,24个月PFS率分别为44%和31%,但PFS的研究终点没达到。

9. 头颈部鳞癌免疫应答超进展

随着头颈肿瘤正式进入免疫治疗时代,临床上越来越多的患者已从免疫治疗中获益。然而,部分患者表现对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗抵抗,甚至表现为超进展疾病(HPD)。虽然其机制尚不清楚,但多个研究曾报道部分基因与实体瘤的HPD相关。

一项中国学者发起的临床研究[19],通过2019年1月至2021年6月间,对346例HNC患者的福尔马林固定石蜡包埋组织进行了高通量测序检测分析,评估了这些患者的基因改变,并分析了其与肿瘤微环境(TME)水平或PD-L1表达水平之间的相关性。结果显示54.3%(188/346)患者携带至少一种与HPD相关的基因改变,包括基因MDM2/4、CCND1、FGF3/4/19的扩增,以及CDKN2A/2B、DNMT3CA的基因突变等。这些基因突变在HNSCC中的比率分别为MDM2/4 1.73%、CCND1 22.83%、FGF3/4/19 21.97%、CDKN2A/2B 28.32%和DNMT3CA 4.34%。

此外,在有或无HPD相关基因改变的患者中,未发现肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达水平的显著差异(P > 0.05)。该研究提示,头颈癌患者中HPD相关基因改变的比例较高,然而,这些患者中HPD发生机制与较低的TMB水平或PD-L1表达水平无关。

【主编】

张陈平    上海交通大学附属第九人民医院

【副主编】

季   彤    上海交通大学附属第九人民医院

郑向前    天津医科大学附属肿瘤医院

【编委】(按姓氏拼音排序)

任国欣    上海交通大学附属第九人民医院

朱国培    上海交通大学附属第九人民医院

曹   巍    上海交通大学附属第九人民医院

参考文献

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关键词:
恶性肿瘤,鼻咽癌,头颈部,放疗,鳞癌,化疗

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