奥拉帕尼治疗转移性前列腺癌

奥拉帕尼治疗转移性前列腺癌

Corinne Maurice Dror, Alexander W Wyatt & Kim N ChiPublished Online:26 Mar 2021https://doi.org/10.2217/fon-2020-1245

最近在治疗转移性前列腺癌方面的创新改善了患者的预后。尽管如此，这种疾病仍然是致命的，需要更多的治疗方法。对转移性前列腺癌分子景观的更好理解揭示了适合治疗靶向的关键途径的复发性改变。其中一种途径是DNA修复，特别是在多达四分之一的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中发现与同源重组修复直接或间接相关的基因改变。奥拉帕尼是一种聚ADP-核糖聚合酶抑制剂，最近已获准用于治疗mCRPC，这些mCRPC含有同源重组修复基因的改变。本综述将总结PARP抑制在mCRPC治疗中的证据，特别关注奥拉帕尼。

细胞中的遗传物质，称为DNA，不断暴露于可能损害它的因素中。这种损伤必须得到纠正，这是通过特定的DNA损伤修复途径完成的。突变可以是可遗传的，也可以只是在癌症本身中出现，可以发生在参与DNA损伤修复的基因中，从而损害修复过程。在20-30%的前列腺癌中，突变参与与同源重组修复途径相关的基因，这些基因可以通过靶向涉及称为PARP的蛋白质的替代修复途径来利用其治疗效果。Olaparib是PARP的抑制剂，最近被证明可以改善晚期转移性前列腺癌患者的预后，这些前列腺癌携带同源重组修复基因突变，并随后获得批准用于治疗此类患者。本综述将总结有关PARP抑制治疗前列腺癌的证据，特别关注奥拉帕尼。

    前列腺癌是美国和欧洲男性中与癌症相关的主要死因。据估计，2020年美国和欧洲预计将分别发生33，330例和78，000例前列腺癌相关死亡 。雄激素作为前列腺癌疾病进展的驱动因素的作用早已确定[ 3 ]，并且通过化学（促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂治疗）或手术手段进行雄激素消融已成为整个病程中转移性前列腺癌治疗的主要手段[ 4 ].然而，尽管雄激素的去势水平，进展是不可避免的，这种疾病状态称为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。在过去的二十年中，几类新型药物被证明可以为mCRPC患者提供生存获益，并已被批准为该适应症的标准治疗。

这些包括雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）;醋酸阿比特龙和泼尼松龙（AAP）[ 5 ， 6 ]恩杂谷胺[ 7 ， 8 ]、达罗鲁胺[ 9 ]和阿帕鲁胺[ 10 ]）、紫杉烷化疗（多西他赛[ 11 ]和卡巴他赛[ 12 ]）和放射性药物镭223[ 13 ]。最近，当ARPI（AAP [ 14，15 ]，恩扎鲁胺[ 16，17 ]和阿帕鲁胺[ 18 ]）以及多西他赛化疗[ 19 ， 20 ]被证明在转移性去势敏感疾病状态的早期情况下，当添加到ADT中时，转移性前列腺癌的治疗范式得到了进一步的修改。尽管如此，转移性前列腺癌仍然是终末期，在这种疾病环境中提供进一步延长寿命的新型药物是一种未满足的需求。 

癌细胞具有在整个肿瘤转化过程中进化的特征性状，并促进其恶性能力。这些恶性性状可能起源于遗传，这是种系和/或体细胞改变的结果[ 21 ]。对患者肿瘤的基因组研究提供了对前列腺癌分子景观的更深入理解，包括特征性的体细胞突变，拷贝数改变和致癌结构DNA重排，这些突变促进了癌症的发生和进展[ 22 ] Robinson等人[ 23 ]在其关键工作中将转移性病变置于全外显子组测序中，定义了mCRPC的复发性改变景观;最常见的异常基因是AR（62.7%），ETS家族成员（56.7%），TP53（53.3%）和PTEN（40.7%）。在这项研究中，近90%的患者隐藏了作者定义的“临床可操作畸变”，涉及多种途径，包括AR途径，PI3K途径，Wnt途径，细胞周期途径和DNA修复途径。

有趣的是，22.7%的受试者患有DNA损伤修复（DDR）中涉及的基因的改变。 DDR基因的一些改变，特别是BRCA1，BRCA2中的畸变，以及参与同源重组修复（HRR）的其他改变，与PARP抑制剂（PARPi）的反应有关，PARP抑制剂是一类新型药物。奥拉帕尼是第一个被批准用于任何肿瘤类型的PARPi，已被证明可以提高卵巢癌患者的生存率，当作为维持治疗时，在一线或二线治疗中给予铂金和紫杉烷化疗后，存在BRCA1/2（g BRCA1/2）的种系改变[ 24-27 ]。

此外，奥拉帕尼在后来的治疗线中在该人群中显示出单药活性[ 28 ， 29 ]。此外，对于HER2阴性、转移性乳腺癌的gBRCA1/2携带者，当作为单药给 药时， 奥拉帕尼可改善无进展生存期（PFS ）;在 FOLFIRINOX化疗后作为维持治疗时，奥拉帕尼可改善gBRCA1/2胰腺癌患者的无进展生存期（PFS）[ 32 ]。因此，奥拉帕尼被批准用于治疗这些适应症。 携带HRR改变的前列腺癌亚群可能对PARPi有反应的假设促使人们研究奥拉帕尼治疗此类患者的疗效。以下综述将讨论携带DNA损伤修复改变的前列腺癌的特征，以及支持使用PARP抑制剂，特别是奥拉帕尼用于该适应症的生物学和临床证据。

HRR 和前列腺癌

DNA损伤发生在整个细胞周期中，表现为碱基修饰，单链和双链断裂（DSBs）以及链内和场间交联。基因组的完整性是通过DDR途径的酶修复这种损伤来维持的。DSB带来了特殊的修复挑战，因为它们缺乏互补的链来提供修复模板。真核细胞采用两种不同的机制来修复这些断裂，非同源末端连接（NHEJ）和HRR。前者利用有限或没有同源性，因此具有更大的错误倾向，导致DNA序列改变和诱变，而后者则依赖于利用姐妹染色单体作为模板的序列同源性。

在HRR基因中携带功能丧失缺陷的癌细胞（例如，双性BRCA2致病突变）会部署替代的NHEJ途径，从而积累DNA损伤，包括潜在的驱动突变[ 33-35 ]。对前列腺癌分子景观的研究表明，14-33%的mCRPC肿瘤在基因中存在缺陷，与HRR有合理的联系[ 23 ， 36-40 ]。Robinson等人在上述研究中发现了反复出现的DDR缺陷，其中大多数在BRCA2中（12.7%），然而，在ATM，BRCA1，CDK12，FANCA，RAD51B和RAD51C中也观察到改变。

其他研究描述了前列腺癌中其他低患病率的DDR基因改变[ 36 ， 41 ]。HRR相关基因BRCA2、CDK12、ATM和PALB2的体细胞改变被认为发生在前列腺癌肿瘤发生的早期，因为它们通常见于转移性疾病患者的原发肿瘤[ 42 ， 43 ]。与严格局限性疾病患者（1-3%）相比，HRR种系改变的患者（特别是BRCA2）在转移性疾病患者中的发生率（3-6%）更高[ 44 ， 45 ]。此外，与类似的非妊娠人群相比，最初诊断为局限性前列腺癌的gBRCA1/2改变患者更容易发生转移性疾病，并且癌症特异性生存率更差[ 46 ， 47 ]，这表明gBRCA1/2改变性前列腺癌具有侵袭性。BRCA1/2改变对mCRPC患者治疗反应和生存的影响是有争议的。一些回顾性和前瞻性试验表明，gBRCA1/2功能改变的发生率较差，且对ARPI的持续时间和反应率较低[ 36，43 ， 45 ， 48–50 ]，而其他研究与这些发现相矛盾，提示gBRCA1/2患者和一般mCRPC人群的结局相似[ 51 ， 52 ]。

根据回顾性数据，CDK12改变的前列腺癌似乎具有更积极的病程，生存结局较差[ 53-55 ]。其他与HRR相关的基因改变并不常见，并且缺乏关于它们对患者预后影响的可靠数据。最终，HRR改变对mCRPC结局的影响继续得到界定。 肿瘤组织样品和血浆循环无细胞DNA都为肿瘤基因组学分析提供了来源。新鲜的肿瘤组织可以通过针刺活检获得，但医生和患者可以推迟，以避免次要风险。此外，转移性前列腺癌倾向于骨播散，这对于活检和获得足够的细胞性进行分析更具挑战性。档案肿瘤组织被用作新鲜活检的替代品;然而，对于某些基因队列，这可能不代表转移基因型，并且由于细胞性不足和DNA质量差，档案组织也可能受到限制。Robinson等人的上述研究[ 23 ]和PROfound试验[ 56 ]都证明了这些挑战。

在前一项研究中，在获得的189例新鲜活检中，只有150（79%）样本被证明具有全面分析所需的>20%的肿瘤含量，骨活检的产量特别差：43/76个样本（56%）具有足够的肿瘤含量。在PROfound试验中，大多数样本是存档的（89.9%），只有69%的患者的样本被成功测序（在某些情况下需要重复检测[ 57 ]）。新收集的样本测序成功率略高于档案样本（分别为63.9% vs 56.9%）[ 57 ]。

因此，依赖于mCRPC患者的肿瘤组织基因组分析的研究可能低估或歪曲了某些前列腺癌患者群体。分析来自血浆的循环肿瘤DNA（ctDNA）为肿瘤组织分析提供了一种微创替代方案，但由于肿瘤含量低，在一些患者中也受到损害。一些研究已经证实了ctDNA分析在识别DDR缺陷方面的有效性[ 58-60 ]。Wyatt等人证明了在匹配的肿瘤组织样品和ctDNA中鉴定出的体细胞突变和拷贝数变化的高度一致性[ 60 ]，在循环中具有足够ctDNA的患者中，ctDNA分析是肿瘤组织分析的有效替代方案。

最近，美国FDA批准使用Foundation Medicine ctDNA检测法FoundationOne液体CDx [ 61 ]，用于鉴定可能符合奥拉帕尼和鲁卡帕尼治疗的mCRPC患者中BRCA1/2和ATM的突变，这是另一种PARPi，其治疗BRCA 1/2改变的mCRPC的批准有限[ 62 ]。ctDNA水平与疾病负担相关，约25%的mCRPC患者的ctDNA水平非常低[ 60 ]，这可能排除体细胞分析，导致假阴性;如果评估拷贝数变化而不是突变，这是一个特别的问题。确定用于检测的组织选择的优先级需要考虑组织可用性以及患者和肿瘤负担的考虑因素。进行性高负担疾病的患者血液中可能有足够的ctDNA来成功进行无细胞DNA检测，而那些负担最小且进展缓慢的患者可能通过组织分析得到更好的服务。

奥拉帕尼药物信息

PARP酶超家族参与多种细胞过程，包括DNA损伤修复。在这方面，最明确的活性是PARP1，它参与多种DNA损伤修复途径，包括单链断裂以及NHEJ和HRR双链断裂修复途径[ 63 ]。奥拉帕尼（AZD2281 / KU-0059436）是一种PARP抑制剂，通过与PARP分子上的NAD +结合位点结合来发挥其对PARP1，PARP2和PARP3的抑制活性，抑制PARP活性并将PARP-DNA复合物捕获在DNA损伤部位。这种抑制被假设导致DSB的积累。在具有HRR相关基因改变的肿瘤中，这些DSB遇到错误的HRR途径，导致DNA病变与细胞活力不相容，随后的细胞停滞和死亡（ 图1 ）[ 64-66 ]。根据这一概念，两个基因及其各自功能的同时畸变导致细胞死亡，而两者中的任何一个的畸变单独与细胞活力相容，称为合成致死率[ 34 ， 35 ]。

在体外和体内，BRCA1/2缺陷细胞对PARPi的敏感性是杂合突变细胞或野生型细胞的1000倍[ 64 ， 67-69 ]，证明了PARP抑制对BRCA1/2缺陷细胞的可能致命作用，以及这种方法的潜在高治疗指数，该方法利用了健康细胞中未发现的肿瘤特异性缺陷。一项 I 期临床试验确定，胶囊制剂中奥拉帕尼的最大耐受剂量为 400 mg，每日两次。在该剂量下，剂量后1-3 h达到最大血浆浓度，终末消除半衰期为11.9 h，大部分药物排泄通过粪便和尿液排泄[ 70 ， 71 ]。值得注意的是，在这项I期试验中，仅在确认为BRCA1 / 2改变携带者的患者中观察到抗肿瘤活性。

其中一例是gBRCA2突变型前列腺癌患者，其对奥拉帕尼治疗的反应，前列腺特异性抗原（PSA）减少>50%，骨转移消退，反应持续时间超过2年[ 70 ]。一项II期研究检查了olaparib在gBRCA1/2突变癌症患者中的疗效和安全性，结果显示，在前列腺癌患者中，olaparib的放射学反应为50%，进一步支持了olaparib在该亚组中的潜在疗效[ 28 ]。2016年，一种剂量为300mg片剂形式的奥拉帕尼的替代制剂被证明具有与胶囊制剂中400mg的稳态暴露相似或超过，简化了药物给药[ 72 ]。随后的奥拉帕尼临床试验采用300mg制剂，每日两次。

图 1. 聚ADP-核糖聚合酶的抑制作用机制。

BER：碱基切除修复;HRR：同源重组修复。

奥拉帕尼用于mCRPC的临床试验

奥拉帕尼在mCRPC患者中的II期试验

TOPARP A [ 73 ]是第一个探索奥拉帕尼在mCRPC中疗效的综合研究。这项II期单臂研究招募了50名经过大量预处理的分子未选择的mCRPC患者。大多数患者既往接触过 ARPIs。阿比特龙（96%）和恩杂鲁胺（28%）和紫杉烷化疗;多西他赛（100%）和卡巴他赛（58%）。反应率定义为影像学反应，PSA反应>50%和/或循环肿瘤细胞（CTC）转化率（从基线下降到每7.5ml血液<5个细胞）的组合，为33%（95%CI：20-48%）。肿瘤组织的全外显子组测序表明，16名患者（33%）在与HRR相关的基因中具有明显的有害改变，其中14名（88%）对olaparib有反应，而在没有检测到HRR缺陷的患者中，这一比例为2/33（6%），这表明HRR基因改变可能作为阳性预测生物标志物（敏感性：88%;特异性：94%）。其中7名响应者具有BRCA2改变，4名在ATM中具有有害突变，其余三名具有BRCA1和FANCA的体细胞纯合缺失，双曲性PALB2畸变和HDAC2中的双体体细胞畸变。

有趣的是，有反应的两名“生物标志物阴性”患者中有一名患有BRCA2和PALB2的单动脉缺失。与生物标志物阴性患者相比，“生物标志物阳性”患者的影像学PFS（rPFS）（中位数：9.8 vs 2.7个月;p<0.001）和总生存期（OS）（中位数：13.8 vs 7.5个月;p = 0.05）明显更长。毒性特征与以往的奥拉帕尼数据一致，最常见的奥拉帕尼相关3-4级不良事件是贫血（20%）和疲劳（12%）。随后的一项随访试验，TOPARP B [ 41 ]试图进一步确定HRR相关基因改变作为mCRPC患者对奥拉帕尼治疗反应的预测性生物标志物的作用，并确定奥拉帕尼的最佳剂量。预先选择与PARPi敏感性相关的HRR相关基因改变的mCRPC患者。符合条件的患者被随机分配接受300mg或400mg，每日两次，片剂配方。

主要终点是TOPARP-A中定义的响应率。98名mCRPC患者被随机分配。最常见的HRR相关改变发生在BRCA2（7%），其次是ATM（7%）和CDK12（6%）。HRR改变的分布在队列中相似，但CDK12除外，CDK12在300mg剂量队列中具有更大的代表性。在400和300 mg中，剂量队列之间的复合反应率分别为54.3%和39.1%（p = 0.14）没有统计学意义差异，只有400mg队列符合预先规定的>50%复合反应率疗效标准。不同基因改变的反应率各不相同，BRCA1/2亚组的反应率最高（83.3%）。11名患者在进展时追求从300mg到400mg的允许剂量递增，但没有一个对升级有反应。安全性与以前的报告一致，最常见的药物相关不良事件，3-4级，是贫血（300和400毫克分别为31%和34%）;然而，与 300 mg 队列相比，400 mg 队列中需要剂量调整的患者明显更多，主要是由于贫血（37 vs 12%）。

本研究进一步支持了奥拉帕尼治疗HRR改变mCRPC患者的疗效。虽然该试验的结果表明，400 mg方案可能具有更好的疗效，但有几个混杂因素，包括CDK12患者在300mg剂量方案中的较高表现。无论剂量队列如何，该亚组的表现不佳，再加上400 mg剂量队列中的高剂量降低率（37 vs 13%），表明300 mg剂量方案可能就足够了。

PRO发现：奥拉帕尼治疗mCRPC的III期试验

在III期前瞻性、随机、开放标签PROfound研究中，进一步研究了奥拉帕尼治疗HRR mCRPC相关基因改变的男性的疗效（ 表 1 ）[ 56 ]。在该试验中，mCRPC男性被筛查直接或间接参与HRR的基因的预先指定的体细胞或种系改变。队列A中的男性在BRCA1，BRCA2或ATM中至少有一个改变，而在12个被认为直接或间接参与HRR的附加基因（BRIP1，BARD1，CDK12，CHEK1，CHEK1，CHEK2，FANCL，PALB2，PPP2R2A，RAD51B，RAD51C，RAD51D和RAD54L）中至少有一个具有改变的男性被纳入队列B。mCRPC或非mCRPC是试验入组的先决条件，所有去势状态都允许先前对转移性疾病进行紫杉烷化疗。两个队列中的男性均以2：1的比例随机分配到以300mg片剂制剂的剂量用olaparib治疗，每日两次，或医生选择恩杂鲁胺或AAP。

允许在进展时交叉到奥拉帕尼。根据一项盲法独立中央评价，该试验的主要终点是队列A中的rpFS。以分层方式测试次要终点：客观缓解率（ORR）（队列A），rPFS（总体人群），疼痛进展时间（队列A），OS（队列A），PSA50反应率（定义为PSA从基线降低>50%）和CTC转化率。在具有可评估活检样本的患者中，778例（28%）在15个预先指定的HRR相关基因中有一个或多个基因存在改变，387例患者符合所有合格标准，并根据其特异性改变被随机分配到队列A（245例患者）或队列B（142例患者）。大约20%的随机患者既往接受过恩杂鲁胺和AAP治疗，65%的患者接受了1（45%）或2（20%）行紫杉烷化疗。

对照组66%的患者在进展后交叉使用奥拉帕尼[ 74 ]。队列A的rpFS在olaparib组中显着更长（7.4 vs 3.6个月，风险比[HR]：0.34;95%CI：0.25-0.47;p <0.001）。与对照组相比，队列A的ORR（33 vs 2%;客观缓解率比值比20.86;95%CI：4.18–379.18;p <0.001）和中位疼痛进展时间（HR：0.44;95%CI：0.22–0.91;p = 0.02）均优于对照组。此外，PSA50反应率（43 vs 8%）和CTC转化率（30 vs 11%）在数值上更高，尽管由于队列A的中期生存分析未能达到预先指定的0.01双面α水平而没有进行统计测试。

最终分析[ 74 ]，与对照组相比，队列A组的OS优于对照组（19.1 vs 14.7个月;人力资源：0.69;95% 置信区间：0.50–0.97;p = 0.02），在调整该队列中的交叉时，这一点更加突出（HR：0.42;95%置信区间：0.19-0.91）。在队列A的olaparib组中，第二次进展的时间也更优越（15.5 vs 10.6个月;人高：0.64;95% 置信区间：0.45–0.93）。

在试验的总人群（组A + B）中，与对照组相比，奥拉帕尼组的中位rpFS显着更长（5.8 vs 3.5个月;人高：0.49;95% 置信区间：0.38–0.63;p < 0.001） [ 56 ].此外，ORR、疼痛进展时间、PSA50反应率和CTC转化率在总体人群的olaparib组中均有数字上更高，尽管程度低于队列A。在总体人群（HR：0.79;95% CI：0.61–1.03）和队列 B（HR：0.96;95% CI：0.63–1.49）中，奥拉帕尼组的 OS 有所改善，如果在调整交叉后，这一趋势将得到进一步支持。值得注意的是，在对PPP2R2A改变患者的生存分析中，与对照组相比，奥拉帕尼组显示出有害作用（死亡心率5.11;95%CI：1.10-35.73），随后，排除PPP2R2A改变患者的OS的事后敏感性分析显示，在整个人群中，奥拉帕尼组优于对照组的趋势（HR：0.76;95% 置信区间：0.58–1.00）和队列 B（HR：0.79;95% 置信区间：0.51–1.25）[ 74 ]。

与之前关于奥拉帕尼的报告一致，在接受奥拉帕尼治疗的患者中，最常见的不良事件是贫血（50%），其次是恶心（43%）和疲劳和虚弱（42%），两者都主要是1-2级。贫血也是最常见的3-4级不良事件（23%），导致7%的患者停用奥拉帕尼[ 74 ]。在队列A组和整个人群中，奥拉帕尼组的健康相关生活质量比对照组得到更好的维持，并且两个队列的olaparib组的恶化时间在数值上也是有利的[ 75 ]，为该治疗的有效性提供了进一步的支持。 

表 1. PRO发现了主要成果。

CTC：循环肿瘤细胞;HR：风险比;不适用：不适用;OR：优势比;ORR：客观反应率;操作系统：总生存期;PSA50 RR：PSA50反应率（PSA从基线下降超过50%的患者比例）;rPFS：影像学无进展生存期。

数据取自[56，74]。

将试验转化为实践：奥拉帕尼在mCRPC中的临床注意事项

患者选择：所有HRR相关基因是否都与PARP抑制反应一致？

有超过100个已知基因直接或间接参与HRR[ 76 ]。在上述II期和III期试验中，不同的HRR相关基因组是合格要求[ 41 ， 56 ， 73 ]。mCRPC中最常见的HRR基因改变是BRCA2，在有应评估组织样本的患者中患病率为7-14%，而BRCA1的改变则不那么普遍（∼1%）[ 41 ， 56 ， 73 ]。迄今为止，所有试验在评估单个基因改变的结果方面都不足，然而，在所有报告的试验中，BRCA1/2亚组似乎比其他亚组表现更好。在PROfound试验中，一项亚组分析纳入了携带BRCA1/2改变的患者（占可评估人群的9.7%），结果表明，与对照组相比，rPFS明显更长（9.8 vs 3个月，HR：0.22;95% CI：0.15–0.32）[ 56 ]。一项针对BRCA1/2队列的生存分析显示，奥拉帕尼组的OS为19.1个月，对照组为15.1个月[ 56 ]。

单基因亚分析显示，BRCA2队列的死亡率HR为0.59（95%CI：0.37–0.95），而BRCA1的研究结果方向相似，但可信区间较宽（HR：0.42;95%CI：0.12–1.53），原因是队列规模小得多（13例患者）[ 74 ]。相比之下，非BRCA队列的死亡HR（奥拉帕尼与对照组）对奥拉帕尼在整个队列中的疗效提出了质疑（HR：0.95;95% CI：0.68–1.34）[ 74 ]。这些发现表明，奥拉帕尼的治疗效果可能因特定的HRR基因改变而异，在BRCA1/2改变的患者中获益最大。 奥拉帕尼在治疗ATM和CDK12（mCRPC中下一个最常改变的DNA修复基因）患者中的疗效受到质疑。ATM是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇-3激酶样家族的成员，它通过磷酸化使DDR中活性的多种下游靶蛋白在DNA损伤反应中起作用，然而，它在HRR途径中的作用尚不清楚。在临床前研究中，ATM缺陷细胞对DNA损伤药物的敏感性似乎增加[ 77 ]。

在 mCRPC 中，约 5% 的患者存在 ATM 改变。一项临床前研究旨在研究ATM丢失或功能障碍对DDR和细胞对PARP抑制敏感性的影响[ 78 ]。在这项研究中，ATM丢失被证明可以改变DDR，然而，这并没有通过HRR途径发生，HRR途径在功能上保持不变。此外，前列腺癌细胞中的ATM丢失导致对电离辐射的显着敏感性，然而，用卡铂和PARP抑制治疗的ATM缺陷和ATM熟练的前列腺癌细胞之间的敏感性没有显着差异。临床试验也质疑PARPi在患有ATM改变的患者亚组中的疗效。在最初的TOPAP-A试验中，4/5（80%）的ATM改变患者的复合反应率，然而，随后的TOPAP-B显示出低得多的复合反应率（36.8%;16.3-61.6），其中大多数表现为单独CTC转换，其中只有2/19的患者具有放射成像和/或PSA反应（10.5%;1.3-33.1）。

一项回顾性研究评估了BRCA1/2/ATM改变mCRPC男性对olaparib的反应，结果显示，在ATM改变的男性中，PSA反应为0%[ 79 ]。在PROfound试验的ATM队列（占应得人群的5.9%）中，奥拉帕尼组和对照组之间的rpFS和OS没有差异（5.4 vs 4.7个月，HR：1.04;95%CI：0.61–1.87）和（17.3 vs 17.9，HR：0.82;95% CI：0.39–1.88）[ 56 ]。该队列的研究结果得到了临床前数据的支持，表明PARP抑制在ATM缺陷癌细胞中诱导可逆的G2停滞，从而导致可逆的细胞周期停滞而不是细胞死亡[ 77 ]。 CDK12改变见于3-7%的mCRPC患者。CDK12参与多种细胞过程，包括调节HRR中涉及的基因的表达;BRCA1，ATR，FANCL和FANCD2。

在临床前模型中，CDK12及其相关细胞周期蛋白激酶K的缺失导致BRCA1和FANCL的转录缺陷，随后对DNA损伤的敏感性增加[ 80 ， 81 ]。在PROfound试验中，89名具有可评估样本的患者（6.3%）具有CDK12的畸变。一项针对该亚组的探索性分析显示，奥拉帕尼组和对照组的中位rPFS分别为5.1个月和2.2个月（HR：0.74;95% CI：0.44–1.31），OS分别为14.2个月和11.5个月（HR：0.69;95% CI：0.53–1.25）[ 56 ]。这些发现值得注意的是，与整个队列和其他亚组相比，无论治疗组如何，该队列的结局较差，这与先前关于CDK12改变mCRPC结局的报告一致[ 53-55 ]。在TOPARP-B试验中，CDK12队列的总体反应为25%（95%CI：8.7-49.1%），所有这些都仅限于CTC转换。其他案例系列也显示出类似的低反应率;在一项回顾性试验中，11/60 名携带 CDK12 改变的 mCRPC 患者接受了 PARPi 治疗，没有一例有 PSA 反应。

相比之下，使用PD1抑制剂治疗的CDK12缺陷患者（9/60）的PSA反应率为33.3%[ 54 ]。Wu等人分析了CDK12中携带改变的mCRPC样品[ 82 ]，证明与其他mCRPC肿瘤相比，这些肿瘤与更高的新抗原水平和肿瘤T细胞浸润/克隆扩增增加相关，提示对免疫治疗的潜在反应，该假设正在临床试验中探索[ 83 ， 84 ]。 随着时间的推移，DNA损伤修复中的真正缺陷会导致基因组畸变的积累和独特的基因组疤痕，这取决于受影响的DNA修复途径。前列腺癌的全基因组和外显子组测序表明，错配修复基因，HRR基因和CDK12中的有害缺陷与相互排斥的基因组表型（特征）有关。

BRCA2缺陷基因组最显著的特征是染色体断点处的微同源性，而CDK12改变的癌症表现出局灶性串联重复[ 82 ]。ATM改变与HRR缺陷的基因组特征无关，如果有任何独特的表型，则显示最小[ 82 ， 85 ， 86 ]。与 BRCA1/2 缺乏相关的基因组瘢痕的综合评分被称为同源重组缺乏症 （HRD） 表型。这种HRD表型与BRCA1/2野生型卵巢癌和三阴性乳腺癌患者对铂类化疗和PARPi的反应有关[ 87-89 ]。具有BRCA1 / 2改变的前列腺癌也通过基因组或外显子组测序显示出HRD的证据。有趣的是，在一项这样的研究中，一些未检测到HRR相关基因改变的肿瘤（12/286）显示出HRD的证据[ 90 ]。有人认为，HRD表型的检测可能为标准HRR基因检测提供替代方法，作为PARPi反应的预测性生物标志物，但需要前瞻性试验。 

PROfound试验中另外11个基因的代表性受到其低患病率的限制。其中，RAD51和PALB2功能与BRCA1/2功能密切相关，因此可能更有可能从PARPi中受益[ 91 ， 92 ]。这与PROfound试验中接受olaparib治疗的PPP2R2A改变的患者（6例患者）不同，后者的生存率与对照组（4例患者）相比特别差（HR：5.11;95%CI：1.1–35.73）[ 74 ]。 在PROfound试验结果之后，奥拉帕尼获得了mCRPC治疗的批准，该mCRPC在关键机构的先前ARPI上取得了进展。然而，批准的特定基因在批准方面有所不同。

虽然美国FDA批准了PROfound试验中检查的所有HRR基因突变，但PPP2R2A除外，但加拿大机构将批准限制在队列A中代表的基因改变（即BRCA1 / 2和ATM），欧洲药品评估机构指定批准BRCA1 / 2中含有改变的基因突变。事实上，PROfound试验的结果支持将olaparib纳入携带BRCA1 / 2改变的mCRPC的治疗范式，但是，关于ATM和CDK12以及其他低患病率基因的数据并不那么明显。PROfound试验中的单基因分析受到其探索性设计的限制，并且队列规模小限制了它们在一般人群中的应用。对单基因队列的进一步研究虽然是需要的，但对于应计来说可能被证明是不切实际的，并且需要基于人群的大量分析，可能是对所有PARPi试验或真实世界证据设计的荟萃分析。

时间：在多西他赛之前还是之后？

PROfound试验旨在招募mCRPC患者，最早是mCRPC的第一线治疗，或者在后来的治疗线上招募ARPI治疗是唯一强制性的先前治疗线。根据这些标准，批准了ARPI后状态。然而，大多数患者接受了大量预治疗。有趣的是，在队列A中，根据既往紫杉烷暴露情况对OS的分析显示，与既往未暴露于紫杉烷（HR：1.03;95%CI：0.53–1.92）相比，奥拉帕尼在既往暴露于紫杉烷的人群中获益更大（HR：0.53–1.92）[ 74 ]。

这些发现与BRCA1/2队列中患者的探索性分析形成鲜明对比，在该队列中，未接受先前接受紫杉烷治疗的患者与对照组相比，生存获益更高（OS未达到vs 18.8个月，HR：0.3;95%CI：0.1-0.78）高于先前接受过紫杉烷治疗的患者（OS：17.4 vs 12.6个月， 人高：0.64;95% 置信区间：0.39–1.08） [ 93 ].这些发现表明，在BRCA1/2队列的早期治疗中，奥拉帕尼的潜在益处更大，但可能不是在可能驱动整个队列A的OS结果的ATM队列中，在早期治疗中给予奥拉帕尼的进一步支持，在对照组中观察到的奥拉帕尼持续时间较短，与最初随机分配到奥拉帕尼的对照组相比（4.8vs 7.6个月）。未来的研究（ 表 3 ）将需要解决 PARPi 在疾病早期阶段的潜在益处，特别是在 BRCA1/2 队列中，并评估奥拉帕尼与紫杉烷化疗相比的疗效[ 94 ， 95 ]，后者与二线 ARPI 相比具有更好的疗效，后者在 PROfound 研究的控制组中用作治疗。

抗性机制

所有最初对PARPi有反应的患者最终进展和反应率，即使在反应最灵敏的BRCA1/2队列中，也在40-50%[ 56，96 ， 97 ]的范围内，表明原发性和继发性耐药性。已经假设了四种不同的机制来引起对PARP抑制的耐药性，即;药物外排增加，PARP潴留减少，HRR通路恢复，复制分叉稳定停滞[ 98 ， 99 ]。在临床环境中明确证明的唯一耐药机制是通过BRCA2中的逆转突变恢复HRR途径。

这些逆转突变是BRCA2中的继发突变，可恢复基因的开放阅读框架，使（至少部分）功能性BRCA2蛋白的翻译成为可能，并随后否定PARPi合成杀伤力效应。多克隆BRCA2逆转突变被描述为携带g/s BRCA2和PALB2改变的患者对PARPi的继发性耐药的机制[ 58 ， 100 ]。这些突变在缺乏HRR的mCRPC患者中的患病率及其对PARPi的原发性和继发性耐药性的影响尚未在较大的队列中确定。关于PARPi后可用全身治疗疗效的数据有限，无法指导推荐，但病例系列已经描述了mCRPC患者铂类和紫杉烷类治疗的疗效[ 101 ]。

正在进行的奥拉帕尼治疗转移性前列腺癌的临床试验

有多个早期和晚期临床试验探索不同药物组合在不同前列腺癌疾病状态下的奥拉帕尼。目前正在III期试验中研究几种这样的组合（ 表2 ）。 随之而来的AR通路和PARP的抑制引起了人们对前列腺癌治疗的兴趣。AR在HRR通路的调节中具有直接作用。RAD51是HRR通路中的关键因素，在表达高AR的前列腺癌细胞中上调。AR信号传导阻滞已被证明可以降低HRR活性并诱导PARP信号传导，类似于BRCA缺陷细胞的上调[ 109 ]。具体而言，PARP1也被证明可以参与AR功能的调节，作为转录因子[ 110 ]。随后，假设PARP和AR通路双重抑制可能在前列腺癌的治疗中具有协同作用。

一项II期随机安慰剂对照临床试验比较了阿比特龙和奥拉帕尼治疗与阿比特龙和安慰剂治疗mCRPC男性，无论HRR状态如何[ 111 ]。142名患者接受了多达两次先前的化疗，并且没有先前的ARPI被招募。rPFS是该研究的主要结局，与对照组相比，联合组优于对照组（13.8 vs 8.2个月，HR：0.65;95% CI：0.44–0.97;p = 0.034）。在初始分析（数据库前锁定）中，15%的患者HRR相关基因发生改变，25%的患者确认野生型HRR，而其余61%的患者具有不完整的HRR谱表征（种系，血浆肿瘤DNA和肿瘤组织分析）。最终分析（数据库后锁定），16%的患者HRR相关基因发生改变，51%的患者确认野生型HRR，其余32%的患者具有部分HRR谱特征[ 112 ]。

在预先计划的亚组分析中，无论HRR状态如何，与对照组相比，联合组的rpFS更长，尽管所有方法都不符合显着性，可能是由于样本量小。PROpel试验[ 103 ]是一项III期随机安慰剂对照临床试验，旨在比较一线治疗中分子未选择的mCRPC患者群体中阿比特龙和奥拉帕尼的治疗。该试验已完成应计，初步结果预计将于2021年完成。 另一个有趣的组合是奥拉帕尼和抗PD1免疫治疗。在临床前体外和体内模型中，伴随的PARP和PD1/PDL1抑制在野生型和突变的BRCA1/2卵巢癌和前列腺癌细胞中均显示出协同效应[ 113 ， 114 ]。

一项以摘要形式报告的 Ib/II 期多臂试验评估了奥拉帕尼和佩姆泊单抗在晚期行设置中未选择的 mCRPC 患者的组合。该研究显示，PSA50反应率为9%（7/82），ORR为8%（2/24）[ 115 ]。在一项II期单臂试验中，在分子未选择的mCRPC患者中观察到更显着的PSA50反应（47%），该试验检查了杜伐单抗（PD-L1抑制剂）和奥拉帕尼联合用药的疗效[ 116 ]。目前正在一项III期开放标签、随机KEYLYNK-010试验中研究奥拉帕尼联合佩布罗利珠单抗的方案，该试验在多西紫杉醇和ARPI的一个先前品系中比较了奥拉帕尼和培布罗利珠单抗与恩扎鲁胺或阿比特龙的分子未选择的mCRPC患者群体[ 108 ]。

其他PARP抑制剂在前列腺癌临床开发中的应用

除了olaparib之外，还有另外三种PARPi已被FDA批准用于治疗几种癌症类型;niraparib，rucaparib和talazoparib（ 表3 ）。所有药物都靶向PARP家族的多种酶，抑制PARP活性并将PARP复合物捕获在DNA损伤部位，但是它们的选择性和效力各不相同，并且每种酶都具有独特的脱靶激酶活性范围。硝帕利布对PARP 1和2具有最大的选择性，塔拉唑匹尼具有最大的诱捕效力[ 65 ， 117 ， 118 ]。

在II期开放标签单臂TRITON2试验中评估了鲁卡帕利布（ 表 2 ）[ 96 ]。在该试验中，115名BRCA1 / 2患者以及额外的HRR相关改变患者，他们在ARPI和紫杉烷化疗中进展，以600mg的剂量接受鲁卡帕利布，每日两次。BRCA1/2队列（试验的主要终点）中每篇独立评价的ORR为43.5%（95%置信区间：31-56.7%）。值得注意的是，在TRITON2试验中一项关于非BRCA改变患者的报告中[ 119 ]，在ATM，CDK12和CHEK2患者中观察到最小的放射成像和PSA反应，而在患病率基因改变的患者中观察到更大比例的反应;FANCA，PALB2，BRIP1和RAD51b，尽管数量非常小。TRITON2试验的入组不限于双列体改变，允许双烯或单动脉改变。双列性BRCA2改变患者的反应比例最大，然而，单动脉改变患者也报告了反应[ 96 ]。随后，rucaparib获得了FDA的加速批准，用于治疗ARPI和紫杉烷化疗后携带BRCA1 / 2改变的mCRPC。

一项III期随机对照试验正在对Rucaparib进行评估，该试验与医师选择恩杂鲁胺、阿比特龙或多西紫杉醇比较，用于MCRPC伴有BRCA1/2或ATM改变的男性，这些患者在ARPI的一条线上进展（ 表 3 ）[ 102 ]。Niraparib被授予突破性药物指定，用于治疗携带BRCA1/2改变的mCRPC男性，这是II期开放标签单臂GALAHD试验的初步结果[ 120 ]。研究人群与TRITON2试验相似，但HRR改变略有不同（ 表3 ）。尼拉帕利布每天给药一次，剂量为300mg。该试验的BRCA1/2人群的ORR为41.4%。

目前正在评估塔拉唑帕尼在II期开放标签单臂TALAPRO1试验中治疗携带HRR相关基因改变的mCRPC[ 121 ]。该试验的患者群体在非BRCA1/2 HRR改变和疾病传播方面与其他试验不同，限制了可测量的软组织疾病患者的入组（ 表 3 ）。初步结果显示，整个队列的 ORR 为 25.6%（95% 置信区间：13.5–41.2%），BRCA1/2 队列中为 50%（95% 置信区间：27.2–72.8%）。

评估PARPis的试验结果一致表明PARP抑制对BRCA1/2改变的mCRPC患者有效。目前有III期临床试验评估不同PARPis联合不同疾病状态下其他药物的疗效（ 表 2 ）[ 104-107 ]。另一个有趣的问题是，不同PARPi药物的药物性质是否可能传达不同的结果。需要进行头对头试验来确定这些差异是否具有临床影响。 

表 3. 其他聚ADP-核糖聚合酶抑制剂正在开发前列腺癌。

†肾功能损害需要调整。

ARPI：雄激素受体通路抑制剂;出价：每天两次;HRR：同源重组修复;mCRPC：转移性去势抵抗性前列腺癌;参考：参考;不适用：不适用;ORR：客观反应率;PSA50 RR：PSA50反应率（PSA从基线下降超过50%的患者比例）;QD：每天一次;T1/2：消除半场。

结论和未来展望

    生物标志物定向治疗被认为是癌症治疗的圣杯，提供个性化的，为患者量身定制的治疗，旨在实现最大的治疗反应，同时避免徒劳治疗的潜在有害副作用。PROfound试验表明，在研究组的OS和rpFS有所改善，在HRR改变的mCRPC患者阳性人群中，奥拉帕尼优于医生选择ARPI。这标志着mCRPC患者治疗的重大进展，因为奥拉帕尼成为在这种情况下的第一个分子靶向治疗，并强调了分子筛查的重要性。最实质性和最一致的证据支持将奥拉帕尼纳入BRCA1/2改变的mCRPC肿瘤的治疗算法中，而ATM，CDK12中携带改变的患者可能受益于替代治疗，并且PPP2R2A改变的患者对奥拉帕尼产生有害影响。奥拉帕尼用于其他 HRR 相关基因改变的证据有限。单基因试验是不切实际的，因为它们的患病率很低，需要进一步的研究来了解PARP抑制在这些队列中的益处。在这种情况下，寻找替代预测工具可能更可行。此外，未来的试验将需要解决mCRPC治疗范式中PARPi的时间，PARPi联合治疗的疗效以及PARPi在疾病结果，安全性或患者体验方面是否优于该类别中的其他药物。

介绍

• 转移性前列腺癌（mPC）治疗的最新进展改善了患者的预后。

• 前列腺癌仍然是男性癌症相关死亡的第二大原因。

• 高达 90% 的转移性去势抵抗性前列腺癌 （mCRPC） 患者具有潜在的靶向基因改变。

• mCRPC中最常见的异常基因是AR，ETS家族，TP53和PTEN。

同源重组修复和前列腺癌

• 高达 25% 的 mCRPC 患者对直接或间接参与同源重组修复 （HRR） 的基因进行改变。

• 在HRR中携带功能改变的肿瘤依赖于更容易出错的非同源末端连接途径，并且更倾向于基因组不稳定性。

• 组织样本和血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）都适合进行基因组分析。

• 组织样本受样本可及性和质量的限制。

• 血浆 ctDNA 仅限于具有足够 ctDNA 量的样品。

奥拉帕尼药物信息

• 奥拉帕尼是聚ADP-核糖聚合酶的抑制剂，导致双链断裂的积累。

• 通过奥拉帕尼抑制BRCA1/2和其他可能HRR相关基因改变的患者导致合成致死性和细胞死亡。

奥拉帕尼用于mCRPC的临床试验

• 两项II期试验，TOPARP-a和TOPAP-B，在接受奥拉帕尼治疗的HRR相关基因改变的mCRPC患者中显示出显着的反应率。

• PROfound，III期，随机，开放标签试验显示，与医生选择雄激素受体途径抑制剂相比，BRCA1/2 ATM改变的mCRPC患者的放射影像学无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更好。

将试验转化为实践：奥拉帕尼在mCRPC中的临床注意事项

• PROfound试验的结果尚无定论奥拉帕尼在非BRCA HRR相关改变基因（特别是CDK12和ATM）中的疗效。

• PROfound试验的结果没有提供关于在HRR改变的mCRPC的治疗算法中奥拉帕尼的最佳时间的数据。

正在进行的奥拉帕尼治疗转移性前列腺癌的临床试验

• 正在进行的III期临床试验正在评估olaparib和醋酸阿比特龙和泼尼松龙在mCRPC治疗中的应用。

• 正在进行的III期临床试验正在评估olaparib和pembrolizumab在mCRPC治疗中的联合用药。

其他PARP抑制剂在前列腺癌临床开发中的应用

• Niraparib，rucaparib和talozaparib是聚ADP-核糖聚合酶抑制剂类中的附加药物。

• 另外三种药物处于评估和批准的不同阶段，用于治疗携带HRR相关基因改变的mCRPC患者。