科研丨北京生科院＆北医三院: 不良宫内环境导致双胞胎肠道微生物组和代谢组异常(国人佳作)

编译：微科盟煎蛋，编辑：微科盟居居、江舜尧。

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导读  

目的：胎儿生长受限(FGR)是一种妊娠并发症，会增加围产期死亡率和发病率的风险。本研究旨在确定遗传和宫内环境对新生儿微生物群落的综合和相对影响，并探索FGR选择性诱导的肠道微生物群失调、代谢紊乱和可能的结果。  

方法：分析并比较了150对双胞胎新生儿的肠道微生物定植情况，这些新生儿根据其绒毛膜性和胎儿出生体重的不一致性分为四组。采用16S rRNA、宏基因组测序以及代谢组学方法检测肠道菌群失调和粪便代谢改变，并随访2-3年进行身体和神经认知发育调查来探索其长期影响。  

结果：与选择性FGR相关的不良宫内环境因素在提高细菌多样性和改变生命早期肠道菌群组成方面起主导作用，且这种影响与双胞胎选择性FGR的严重程度呈正相关。遗传因素对肠道微生物的影响在选择性FGR中减弱。具有选择性FGR和粪便代谢改变特征的双胞胎新生儿肠道菌群失调降低了肠球菌和不动杆菌的丰度，并下调了蛋氨酸和半胱氨酸水平。相关性分析表明，婴幼儿早期粪便中半胱氨酸水平与身体和神经认知发育呈正相关。  

结论：肠道菌群失调和显著的代谢改变与受不良宫内环境影响的选择性FGR相关，强调了微生物失调对长期神经行为发育的可能影响。  

论文ID

原名：Unfavourable intrauterine environment contributes to abnormal gut microbiome and metabolome in twins

译名：不良宫内环境导致双胞胎肠道微生物组和代谢组异常

期刊：Gut

IF：31.793

发表时间：2022.4

通讯作者：赵方庆，赵扬玉，魏瑗

通讯作者单位：中国科学院北京生命科学研究院；北京大学第三医院

DOI号：10.1136/gutjnl-2021-326482

实验设计

结果

本研究纳入了150例双胎妊娠病例，其中73例MC双胞胎和77例DC双胞胎。根据胎儿出生体重的不一致，将73对MC双胞胎分为MCDA-D组(30例)和MCDA-C组(43例)，77对DC双胞胎分为DCDA-D组(26例)和DCDA-C组(51例)(图1A)。DCDA-C组包括34例DCDA-C-SS(DCDA-C，性别相同)和17例DCDA-C-OS(DCDA-C，性别不同)。根据生长受限的严重程度和生长受限胎儿脐带血的收集情况，将MCDA-D组进一步分为MCDA-DI组(MCDA-D伴I型选择性FGR，10例)和MCDA-D-II/III组(MCDA-D伴II/III型选择性FGR，20例)。根据出生体重的不一致性，MCDA-D组中每对双胞胎中较大的称为MCDA-D-L，较小的称为MCDA-D-S。同样，DCDA-D组中的双胞胎也分为DCDA-D-L(较大)和DCDA-D-S(较小)。

1 在塑造新生儿肠道菌群方面，宫内环境胜过遗传

首先检查了由不良宫内环境引起的绒毛膜性和FGR是否会影响生命早期的微生物群落，并观察到DCDA-C组肠道菌群的α多样性显著高于MCDA-C组(p=0.04，Wilcoxon秩和检验)(图1B)。DC双胞胎，尤其是DZ双胞胎中α多样性较高，表明绒毛膜性在塑造肠道微生物群方面的作用以及可能存在的微生物-遗传关联。然而，MCDA-D组肠道菌群的α多样性略高于MCDA-C组(p=0.069，Wilcoxon秩和检验)和DCDA-C组(图1B))，并且MCDA-D-II/III组的α多样性显著高于MCDA-C组(p=0.000102，Wilcoxon秩和检验)和MCDA-D-I组(p=0.000165，Wilcoxon秩和检验)。这些结果表明，不良宫内环境因素通过促进新生儿出生时肠道菌群的更多样化而在塑造早期生命的肠道菌群方面超过了遗传因素。值得注意的是，这种效应与FGR的严重程度呈正相关。

接下来，我们计算了ASVs水平上每组个体之间微生物群落的BC距离(图1C)。MCDA-C组样本之间的BC距离显著小于DCDA-C组(p=0.038，Wilcoxon秩和检验)(图1C)。我们进一步发现，出生体重不一致的双胞胎(MCDA-D和DCDA-D)微生物群落的BC距离显著大于出生体重一致的双胞胎(MCDA-C和DCDA-C)(p<0.01，Wilcoxon秩和检验)(图1C)。此外，MCDA-DI组和MCDA-D-II/III组的个体间差异比MCDA-C组更显著(p<0.01，Wilcoxon秩和检验)。这些结果表明，遗传和宫内环境都可以影响个体间群落变异，并且后者表现出更明显和积极的影响。

为进一步探讨四组间微生物群落的聚类效应，进行了PCoA分析。样本在各组内聚类，组间分离(p=0.001，Adonis检验)，DCDA-C和MCDA-C样本的分布相对于DCDA-D和MCDA-D样本更为分散(图1D)。值得注意的是，MCDA-C样本的分布比DCDA-C-SS和DCDA-C-OS样本的分布更分散(p=0.001，Adonis检验)。相反，MCDA-D-II/III组的样本分布比MCDA-D-I组和MCDA-C组更紧凑(p=0.001，Adonis检验)，表明与FGR相关的不良宫内环境可能会对不同新生儿的肠道微生物群落形成相同方向的影响。

为了辨别遗传和不良宫内环境因素对细菌分类群的影响程度，分别计算了DCDA-D和DCDA-C组之间以及MCDA-D和MCDA-C组之间各分类群的平均相对丰度比率(图1E)。DCDA-D组和DCDA-C组之间比值小于1的类群数量明显多于比值大于1的类群数量，但MCDA-D组和MCDA-C组之间几乎相同。与各自的对照组(MCDA-C或DCDA-C)相比，MCDA-D组对特定细菌类群丰度的影响比DCDA-D组更显著，这可能与不良宫内环境严重程度有关。低频细菌多出现在MCDA-D和DCDA-D组，表明不良宫内环境导致肠道菌群失调。在高频区，MCDA-D组的面积大于DCDA-D组，说明MCDA-D组差异菌出现的频率高于DCDA-D组(F)。这些结果进一步证实了宫内环境在塑造新生儿肠道微生物群方面起着重要作用。

通过对每组微生物分类和丰度进行聚类分析，我们发现4组中有21个属的相对丰度不同，Spearman相关阈值r>0.5(图1G)。与其他三组数十个富集或减少属相比，只有Actinobacillus在MCDA-C组略有富集，鉴于遗传和宫内环境的影响有限，这与MCDA-C组中α多样性最低的结果一致。

图1 双胞胎队列概述和宫内环境对肠道微生物群定植的影响。DCDA-C和DCDA-D分别代表出生体重一致和出生体重不一致的DC双胞胎。MCDA-C和MCD分别代表出生体重一致和出生体重不一致的MC双胞胎。(A) 根据绒毛膜性和胎儿出生体重的不一致，将150名双胞胎妊娠的队列分为四组，每个双胞胎组的样本数量列在右侧的肠道微生物组分析、代谢组学和随访调查表中。(B) DCDA-C、DCDA-D、MCDA-D和MCDA-C组肠道菌群α多样性的比较。(C)计算并比较四组之间的Bray-Curtis距离。统计显著性由Wilcoxon秩和检验确定。(D) DCDA-C、DCDA-D、MCDA-D和MCDA-C组新生儿肠道菌群的主成分分析图。椭圆代表95% CI。(E) DC双胞胎(红色节点)和MC双胞胎(蓝色节点)中每个分类单元的平均相对丰度在胎儿出生体重不一致和一致中的比率。x轴代表不同的细菌。(F) 四组中差异分类群的累积频率。x轴是指四个组之间的差异分类群。y轴表示相应组中每个分类单元的累积样本频率。(G) 四个组中的差异分类群的聚类。DC，双绒毛膜；MC，单绒毛膜。

2 特定分类群对应于不良宫内环境或遗传因素

为了评估宫内环境和遗传因素如何影响特定的细菌类群，将双胞胎数据分为两组(图2A)，出生体重一致的双胞胎和出生体重不一致的双胞胎。我们观察到选择性FGR对特定类群有明显的影响，环境效应占比增加(蓝点)，遗传效应占比降低(红点)。为了评估三分量波动，我们比较了A、C(共同环境)和E因子对两组双胞胎微生物群落的影响。受E影响的特定分类群数量显著高于受A或C影响的数量，遗传力>0.2的高度可遗传细菌(如Bilophila和Eubacterium)的相对丰度在MCDA-C、DCDA-C-SS和DCDA-C-OS组之间存在显著差异(p<0.05, Tukey检验)。这些结果表明，当不利的宫内因素出现时，遗传和常见环境因素对微生物群的影响会减弱。

我们接下来探讨了与胎儿出生体重不一致相关的分类学差异。值得注意的是，与DCDA-C组相比，MCDA-D组和MCDA-C组肠道菌群失调更明显，其中MCDA-D组粪球菌( Coprococcus)、Robinsoniella和Oscillospira增加，不动杆菌(Acinetobacter)、肠球菌(Enterococcus)和Actinobacillus减少(图2B)。在MCDA-D-II/III组和MCDA-C组之间也观察到上述属的更显著差异。这些结果表明不良宫内环境的严重程度与肠道菌群失调之间存在正相关关系。然后，我们探讨了MCDA-D或DCDA-D组中较小的双胞胎中肠道菌群失调的程度。在MCDA-D或DCDA-D组中较大和较小的双胞胎之间进行了比较，并且还对较大或较小的双胞胎与其对照组进行了比较。在MCDA-DS和MCDA-C之间发现了最明显的肠道菌群失调(图2C)。

我们最终对44个样本进行了全基因组鸟枪法测序，其中包括12对MCDA-D-II/III和10对MCDA-C。在MCDA-C、MCDA-DL和MCDA-DS组之间比较了差异物种。我们检测到两种肠球菌(屎肠球菌和粪肠球菌)在三组之间表现出显著差异。例如，MCDA-C组的屎肠球菌丰度显著高于MCDA-DS和MCDA-DL组(p<0.05，Wilcoxon秩和检验)(图2D)。将16S rRNA与宏基因组测序相结合，我们发现选择性FGR新生儿肠道菌群失调的特征是缺乏肠球菌，尤其是具有选择性FGR的较小双胞胎中屎肠球菌的丰度降低。

图2 宫内环境和遗传因素都会影响新生儿的肠道微生物组成。DCDA-C和DCDA-D分别代表出生体重一致和出生体重不一致的DC双胞胎。MCDA-C和MCDA-D分别代表出生体重一致和出生体重不一致的MC双胞胎。根据每对MCDA-D双胞胎的出生体重，MCDA-D-L和MCDA-D-S分别代表较大的双胞胎和较小的双胞胎。(A)使用ACE模型量化各种因素对塑造新生儿肠道微生物群的贡献，其中总方差分为遗传(A)、常见环境(C)和特定环境(E)效应。x轴是指属水平的肠道微生物。y轴代表每个属的遗传效应(红色)、常见环境效应(蓝色)和特定环境效应(灰色)的比例。(B) DCDA-D和DCDA-C组之间或MCDA-D和MCDA-C组之间确定的差异菌属。x轴代表差异属的相对丰度。蓝色和红色圆圈分别表示DCDA-D-或MCDA-D-减少和DCDA-D-或MCDA-D-富集的属。(C) MCDA-C、MCDA-D-L和MCDA-D-S组之间存在显著差异的细菌属(校正后的p<0.05)。每个样本中的属丰度标准化为104 reads。(D) MCDA-C、MCDA-DL和MCDA-DS组中宏基因组测序数据中四种物种的相对丰度。P值由双尾Wilcoxon秩和检验确定。DC，双绒毛膜；DCDA，双绒毛膜-双羊膜囊；MC，单绒毛膜；MCDA，单绒毛膜-双羊膜囊。

3 不良宫内环境对肠道菌群的纵向影响

为了探索宫内环境和遗传关联如何影响短期新生儿肠道微生物群的发育，我们进一步研究了出生后最初几天内肠道微生物群的动态变化。根据时间序列分析的线性模型(图3A-B)，所有这些组的 α多样性在出生后的最初几天内显著下降。一个可能的解释是出生时一些细菌类群消失，新生儿微生物群的群落结构随着出生后环境的波动而逐渐简化。

接下来，我们通过比较MCDA-C、DCDA-C-SS和DCDA-C-OS组来研究遗传相关性对微生物群多样性变化的影响。三组之间的α多样性差异在出生后的最初几天逐渐消失。为了研究不良宫内环境的潜在影响，我们还比较了MCDA-DI、MCDA-D-II/III和MCDA-C组中微生物群多样性的降低，发现MCDA-D-II/III组的α多样性从出生时的最高值急剧下降到出生后3-4天与其他两组相似的水平。在评估与选择性FGR相关的纵向微生物变化时，我们发现肠球菌和不动杆菌的丰度差异在MCDA-DS、MCDA-DL和MCDA-C组之间逐渐减小(图3D)。

然后，我们在ASVs水平上计算并比较了四组个体间微生物群落的BC距离(图3C)。在出生后的最初几天内，MCDA-D组(p=0.37)、MCDA-C组(p=0.35)和DCDA-C组(p=0.15)逐渐出现差异，而DCDA-D组的个体间差异显著降低(p=0.05)，与MCDA-D-I组相似。相反，在MCDA-D-II/III组中观察到BC距离快速增加，表明不利宫内环境的严重性可能导致出生后个体间的菌群差异。这些纵向变化表明，不利的宫内环境因素在塑造肠道微生物组方面可能比遗传学发挥更显著的作用，并且这种影响在出生后的最初几天持续存在。

图3 不良宫内环境对生命早期肠道微生物群的纵向影响。DCDA-C和DCDA-D分别代表出生体重一致和出生体重不一致的DC双胞胎。MCDA-C和MCDA-D分别代表出生体重一致和出生体重不一致的MC双胞胎。根据每对DCDA-D双胞胎的出生体重，DCDA-D-L和DCDA-D-S分别代表较大的双胞胎和较小的双胞胎。根据每对MCDA-D双胞胎的出生体重，MCDA-D-L和MCDA-D-S分别代表较大的双胞胎和较小的双胞胎。(A)出生后最初几天新生儿肠道微生物群的微生物多样性。x轴上的标度1、2、3和≥4分别代表第一天、第二天、第三天和4天后。P值由双尾Wilcoxon秩和检验确定。(B)出生后几天内各组(DCDA-C、DCDA-D、MCDA-C和MCDA-D组)肠道微生物群的α多样性。(C)出生后几天内各组微生物群落BC距离的短期变化规律。(D) DCDA-C、DCDA-D-L、DCDA-D-S、MCDA-C、MCDA-D-L和MCDA-D-S组中肠球菌和不动杆菌的丰度变化。BC，Bray-Curtis；DC，双绒毛膜；DCDA，双绒毛膜-双羊膜囊；MC，单绒毛膜；MCDA，单绒毛膜-双羊膜囊。

4 选择性FGR中与肠道菌群失调相关的代谢改变

为了研究与粪便微生物变化相关的代谢模式变化，使用气相色谱-质谱(GC-MS)研究了粪便代谢谱。PCoA显示样品的代谢物在每组内聚类并在不同组之间分离(p=0.001，Adonis检验)(图4A)。将DCDA-C-OS和DCDA-C-SS组的代谢物与MCDA-C组的代谢物进行比较时，观察到了类似的变化，反映了遗传对代谢谱的影响。

与DCDA-D和DCDA-C组相比，MCDA-D和MCDA-C组之间的代谢物差异更显著。在MCDA-D组中共观察到17种差异代谢物，其中半胱氨酸、蛋氨酸和吡啶二羧酸浓度较低(图4B)。在MCDA-D-II/III或MCDA-D-I组中发现半胱氨酸和蛋氨酸水平下调，特别是在具有选择性FGR的较小双胞胎中。我们进一步探讨了肠道菌群改变与粪便代谢物之间的相关性。DCDA-D和DCDA-C组之间的比较显示，只有Oscilloppira与4种代谢物呈负相关(图4C)。相比之下，13个属与MCDA-D和MCDA-C组的不同代谢物显示出显著相关性。值得注意的是，选择性FGR中的肠道菌群失调(图2)与这些代谢物显著相关(图4D)。与失调的肠道微生物组一致，MCDA-D组显示出比DCDA-D组更明显的代谢改变和与改变的肠道细菌更显著的相关性，这通过MIMOSA(ref)和mmvec(ref)的相关性分析得到进一步证实。

宏基因组测序数据显示，蛋氨酸合成途径与12个微生物基因密切相关，其中MCDA-D-L和MCDA-D-S组的相对丰度低于MCDA-C组。在12个微生物基因中，LysC、metB和metC的丰度显著降低(p<0.05，Kruskal检验)。我们发现半胱氨酸合成途径与4种微生物基因密切相关，这些基因在MCDA-D-L和MCDA-D-S组的相对丰度低于MCDA-C组。在4个微生物基因中，cysK和cysE的丰度显著降低(p<0.05，Kruskal检验)(图4E)。值得注意的是，宏基因组数据中鉴定的cysE、cysK、lysC、metB和metC基因与代谢组学检测的许多氨基酸显著相关，例如蛋氨酸、正缬氨酸、半胱氨酸、D-天冬氨酸和β-丙氨酸。有趣的是，在检测代谢物与由宏基因组数据分类的细菌之间的相关性时，发现这些氨基酸中的大多数与鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、屎肠球菌和粪肠球菌显著相关，进一步凸显了这些细菌的重要性。

上述结果进一步证实，遗传丰度的缺失通过下调MCDA-D中的半胱氨酸和蛋氨酸代谢与选择性FGR相关。结合MCDA-D中屎肠球菌和粪肠球菌的显著减少，我们推测肠道菌群下调的氨基酸代谢可能导致选择性FGR的病理损伤。我们进一步基于宏基因组数据对这些基因和代谢物进行代谢通路富集分析，比较MCDA-C和MCDA-D的差异，发现MCDA-D中氮代谢、叶酸代谢和生物素代谢途径显著富集。

图4 选择性胎儿生长受限个体的菌群失调和代谢紊乱。DCDA-C和DCDA-D分别代表出生体重一致和出生体重不一致的DC双胞胎。MCDA-C和MCDA-D分别代表出生体重一致和出生体重不一致的MC双胞胎。(A) DCDA-C、DCDA-D、MCDA-D和MCDA-C组中粪便代谢物的主坐标分析图。椭圆代表95% CI。(B) 通过比较DCDA-C组vs DCDA-D组和MCDA-D组 vs MCDA-C组，识别并根据差异程度对差异代谢物进行排序。蓝色和红色圆圈分别表示DCDA-D-或MCDA-D-下调和DCDA-D-或MCDA-D-上调代谢物。(C)使用Pheatmap包，DCDA-D和DCDA-C组中差异细菌属的相对丰度与粪便代谢物之间的相关性(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001)。(D)使用Pheatmap包，MCDA-D和MCDA-C组中差异属的相对丰度和粪便代谢物之间的相关性(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001)。(E)通过Kruskal检验分析参与蛋氨酸和半胱氨酸合成途径的高丰度差异微生物基因的相对丰度和等级。DC，双绒毛膜；DCDA，双绒毛膜-双羊膜囊；MC，单绒毛膜；MCDA，单绒毛膜-双羊膜囊。

5 新生儿半胱氨酸水平与生命后期的身体和神经认知发育相关

为了探讨生命早期代谢改变对后期身体和神经认知发育的可能影响，我们分析了出生后2-3岁婴儿粪便代谢物水平与身体和神经认知发育评价指标之间的相关性。MCDA组和DCDA-D组婴儿的身高和体重均显著低于DCDA-C组(图5A-B)。同样，MCDA-C组婴儿的首次说话时间也比DCDA-C组晚(p=0.035)(图5C)。四组之间的首次行走时间(图5D)以及MCDA-C、MCDA-DI和MCDA-D-II/III组之间的标准化体重/身高(图5D)，以及DCDA-D和MCDA-D组中较小的双胞胎和较大的双胞胎之间的标准化体重/身高无显著差异。ASQ-3量表包含五个发育领域：交流、粗大运动、精细运动、解决问题和个人社交，ASQ-3综合得分可达60分。我们将60分平均分为ASQ-3每个域的6个区间，并通过比较DCDA-D和DCDA-C组或MCDA-D和MCDA-C组之间每个域中低分(30分或更低)的发生情况来评估婴儿的神经行为发育(图5E)。DCDA-D组在个人社交领域、沟通和问题解决领域出现较低得分(<20分)的频率高于DCDA-C组。在MCDA-D和MCDA-C组之间也观察到了个人社交领域的类似趋势。值得注意的是，对于个人社交领域，MCDA-D-II/III组出现较低分数区间(10-20分)的频率远高于MCDA-D-I组。MCDA-D和DCDA-D组中较大和较小的双胞胎在五个发育领域几乎没有差异。

在DCDA-C和DCDA-D组中，五个发育领域均与粪便半胱氨酸水平呈显著正相关。后期体重与半胱氨酸水平的相关性为r=0.45(p=0.067)，但差异无统计学意义。粪便半胱氨酸水平与首次说话时间呈显著负相关(p<0.05)(图5F)。这种关联并未出现在MCDA-C和MCDA-D组中，这可能归因于这些组中有更多高质量的早期教育干预和出生后的强化儿童保育。这些结果表明，不良宫内环境因素对身体和神经行为发育具有相对长期的影响，特别是在个体社交领域，早期粪便中半胱氨酸水平低可能与FGR双胞胎婴儿的身体和神经行为发育有关。

图5 新生儿粪便代谢物与生命后期身体和神经认知发育之间的相关性。DCDA-C和DCDA-D分别代表出生体重一致和出生体重不一致的DC双胞胎。MCDA-C和MCDA-D分别代表出生体重一致和出生体重不一致的MCDA双胞胎。(A-D) DCDA-C、DCDA-D、MCDA-C和MCDA-D组之间年龄-身高、年龄-体重、首次说话时间和首次步行时间的比较。统计显著性由Wilcoxon秩和检验确定。(E) 四组在ASQ-3量表各发育领域的得分区域百分比的比较。(F)粪便半胱氨酸浓度与身体和神经认知发育评价指标之间的相关性。线性回归趋势线周围的阴影显示95% CI。DC，双绒毛膜；DCDA，双绒毛膜-双羊膜囊；MC，单绒毛膜；MCDA，单绒毛膜-双羊膜囊。

讨论

流行病学研究表明，宿主遗传、产前环境(包括孕产妇疾病和胎盘异常)或者这些因素的组合可以塑造出生时的新生儿微生物群。除了胎儿和遗传因素外，大多数FGR通常发生在由母胎慢性缺氧引起的不良宫内环境中。然而，目前还没有研究关注宫内环境和遗传因素如何决定生命早期的微生物特征，特别是对于选择性FGR。通过研究MZ和DZ双胞胎中选择性FGR新生儿的肠道微生物群失调和粪便代谢变化，我们证明了宫内环境对新生儿微生物群落的影响比遗传因素更重要，而且选择性FGR中的失调菌群对身体和神经认知发育具有长期影响。

关于不良宫内环境对肠道微生物组成的影响，本研究结果表明，选择性FGR中肠道菌群失调的程度与选择性FGR的严重程度高度相关，这与之前的研究一致，即出生体重是决定婴儿微生物平衡的一个潜在因素。越来越多的证据表明，肠道菌群失调可能与FGR的炎症和代谢紊乱有关。例如，FGR中Acinetobacter减少和Stenotrophomonas富集的生态失调模式与先前关于宫内生长受限仔猪的报道一致。最近的几项研究发现，在儿童和成人中，Oscillospira与瘦弱或较低的BMI呈正相关。在本研究中发现，选择性FGR个体的生命早期微生物组中富集Oscillospira。此外，粪球菌属与低出生体重猪的脂质代谢功能障碍和促炎反应呈正相关。Oscillospira和Coprococcus都是丁酸盐生产菌，以前的研究表明，丁酸盐是结肠上皮的主要能量来源(通过调节葡萄糖代谢)，并通过上调细胞内氧化应激和炎症来减轻缺血/再灌注损伤。因此，我们推测选择性FGR中丁酸盐生产菌的丰度升高可能是通过调节能量代谢和减少炎症反应来补偿宫内营养不良的一种机制。

粪便样本16S rRNA扩增子和宏基因组测序结果表明，肠球菌属及其代表种(屎肠球菌)与选择性FGR密切相关。屎肠球菌能清除血清中多余的自由基，促进各种抗氧化酶的释放，从而提高血清的抗氧化能力。在本研究中，我们发现粪便样本中肠球菌属和屎肠球菌的丰度与蛋氨酸和半胱氨酸呈正相关。在具有选择性FGR的个体中，参与蛋氨酸和半胱氨酸代谢的基因丰度显著降低。以前的研究已经表明，蛋氨酸作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)依赖性抗氧化酶(如蛋氨酸亚砜还原酶A)的激活剂，可以通过消除活性氧(ROS)的浓度来对抗氧化应激。新的研究表明，FGR患者的常见病理异常包括母体-胎盘-胎儿循环中的血管内皮受损(包括羊水)，这是由氧化应激增加引起。因此，我们推测生命早期微生物组的动态变化和肠球菌的定植减少可能会下调蛋氨酸和半胱氨酸水平，并通过过度的氧化应激反应导致选择性FGR个体的血管损伤。蛋氨酸作为主要的1-C (一个碳)供体，作为琥珀酰辅酶a的前体，同型半胱氨酸参与S-腺苷蛋氨酸的生物合成。由于1-C在核酸合成和蛋白质合成中的作用，蛋氨酸和半胱氨酸代谢在胎儿营养和生长中起着至关重要的作用。值得注意的是，先前的研究表明，妊娠13-17周羊水中的蛋氨酸可以预测最终出生体重和身长。此外，最近的几项研究表明，DNA甲基化修饰，例如由1-C代谢(甲基转移酶)引起的多巴胺特异性因子启动子区域的甲基化，与婴儿期FGR个体的异常神经行为发育有关。因此，低水平的蛋氨酸和半胱氨酸可能会干扰1-C代谢，抑制DNA合成和甲基化，进而阻碍胚胎和胎儿的生长。这可能解释了为什么本研究中FGR个体的半胱氨酸降低与发育迟缓和神经认知发育异常相关。

结论

综上所述，本研究发现在不良宫内环境下伴有选择性FGR的新生儿肠道菌群失调和粪便代谢改变，并探讨了它们对短期微生物组转变和长期神经行为发育的可能影响。肠球菌和不动杆菌的丰度降低可能会下调蛋氨酸和半胱氨酸水平，从而导致过度的氧化应激和低水平的1-C代谢。这些发现为不良宫内环境导致的生命早期肠道菌群失调和代谢紊乱提供了新的见解，这将提高我们对生命早期微生物定植的潜在机制的理解，并有助于通过靶向肠道微生物群和相关代谢物改善不良结局和抑制生命后期相关代谢性疾病。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2022/04/05/gutjnl-2021-326482.long