无创心脏放射消融在难治性心律失常中的应用

根据《中国心血管健康与疾病报告》，中国心脑血管疾病（CVD）患病率处于持续上升阶段。推算 CVD 现患病人数 3.3 亿，其中高血压 2.45 亿，冠心病 1139万，脑卒中 1300 万，心力衰竭 890 万，心房颤动 487 万，肺源性心脏病 500 万，风湿性心脏病 250 万，先天性心脏病 200 万，下肢动脉疾病 4530 万。2018 年CVD 死亡率仍居首位，高于肿瘤及其他疾病。农村 CVD 死亡率从 2009 年起超过并持续高于城市水平。

CVD 占城乡居民疾病死亡构成比的首位。2018 年农村、城市 CVD 分别占死因的46.66%和 43.81%。中国心血管疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题，防治心血管病刻不容缓。

心律失常，顾名思义，是指心律或心率的异常，是主要的心血管疾病之一，而中国的心律失常患病人数巨大，据估计全国有近 3000 万患者，其中房颤病人数就达到了 1159 万人。大部分心律失常如室上速、房早、房扑等都可以通过射频导管消融而治愈，但房颤和室速的导管消融成功率不高，且消融后复发率高，主要的原因包括治疗不充分、消融深度不够或靶点无法到达等问题。

室性心律失常，包括室速/室颤（VT/VF），是心源性猝死的主要原因之一，全球每年造成 425 万人死亡【1】，而中国每年心脏猝死人数达 54 万人，其中室速的发生率占 62%。随着心肌梗死后的早期再灌注、对心力衰竭（HF）的更好的医疗和机械支持、以及植入式心律转复除颤器（ICD）的更广泛使用，心肌病患者的寿命变得更长。因此，越来越多的晚期心肌病患者，需要忍受 ICD 的频繁放电。对于这群不断增长的患者，我们已经将心脏骤停变成了一种慢性疾病。

导管射频消融术（CA）越来越多地用于最大限度地减少 ICD 放电和预防室性心动过速（VT）【2】。然而，CA 的代价是让患者接受耗时（通常超过 6 小时）的手术，具有严重的潜在毒性和可观的复发率。在具有广泛性心肌病、严重心衰（HF）症状、高龄和既往 CA 失败等高风险特征的患者中，这些风险进一步升高，其中围手术期死亡率可能超过 5%，1 年生存率低于 70%，复发率超过 50%。

2 心肌瘢痕基质较大，患者病情较重。因此，对于患有难治性 VT 的高危患者，迫切需要一种更安全、更全面的 VT 消融方法。

一种创新的治疗方法：无创心脏放射消融术（STAR）

美国圣路易斯华盛顿大学电生理学和放射肿瘤学之间多学科合作，开发了一种完全无创的 VT 治疗方法：电生理（EP）引导的无创心脏放射消融术（ENCORE）。结合疤痕成像和电标测的多模态成像来定义消融靶标，然后在放射治疗计划系统中制定计划，最后使用直线加速器提供高能量的辐射剂量进行治疗。

该方法结合了现代无创多模态成像来识别心律失常靶标，进而通过单剂量放疗消融。ENCORE 手术可在门诊环境中开展，耗时平均 15 分钟，采用与治疗癌症相同的精确立体定向身体放射治疗（SBRT）。

该手术对患者的好处包括：

• 标测和定位是非侵入性的。我们使用标准的无创心脏影像或先前获得的侵入性导管标测

• 影像学检查和治疗完全无创

• 与 CA 不同，治疗涵盖异常心肌的整个厚度

• 与 CA 不同，治疗不受解剖学的限制

• 治疗在患者清醒情况下，仅需要几分钟的单次治疗（无需全身麻醉）

• 患者可以在治疗后立即回家

汲取放射治疗经验，开创放疗新篇章

放射治疗是癌症患者治疗中不可或缺的工具。然而，当健康器官暴露于放射治疗时，一些严重的毒性可能要到治疗后许多年才会显现出来。与 ENCORE 特别相关的是晚期心脏毒性，在接受淋巴瘤和乳腺癌放疗的患者中，这些毒性描述最为明确。在几十年前使用过时技术治疗的患者中，有报道冠状动脉疾病、瓣膜疾病、心包疾病、传导异常和心肌病的发生率显着增加。现代计算机辅助治疗计划、加上更先进的治疗技术，以尽量减少对心脏的照射剂量，预期将显著降低心脏毒性的风险，但仍需很长时间来证明。

ENCORE 采用先进的放射治疗方法（SBRT 或 STAR），该方法可对身体任何部位的离散靶点进行高精度、高剂量的治疗，通常仅需一到五次治疗。在过去十年中，SBRT 的使用急剧增加，主要是因为在低毒性率的情况下，肿瘤控制率达到了前所未有的水平。重要的是，SBRT 的一个关键特征是利用先进的治疗计划和执行系统，给予通常在关键结构（如大脑和肺）内或近旁的肿瘤以高剂量。在ENCORE 工作流程中，我们坚持相同的理念：尝试向含有 VT 回路的患病心肌提供完全的放射治疗剂量，同时尽可能多地保护周围的健康心脏组织。

猪模型中的临床前研究表明，单次大剂量（25 至 35 Gy）SBRT 可以准确地照射心脏分离靶点，导致类似于 CA 的纤维化和电隔离。多项剂量发现研究表明，25 Gy 是产生电生理效应所需的最小剂量，并且在 90 天内持续有效。基于这些数据以及 Loo 和 Zei【3】的开创性研究（使用 SBRT（25 Gy）控制难治性VT 的首次人体治疗），华盛顿大学专家的临床研究选择了 25 Gy。

ENCORE 的早期临床结果令人鼓舞

使用 ENCORE 的初步研究包括五名终末期难治性 VT 患者，患者均没有好的治疗选择，并且几乎每天都有很高的 VT 负担【4】。放射消融容积范围从 17 到81 cc。平均无创 VT 消融时间为 14 分钟（范围 11-18），期间患者保持清醒。总体而言，总 VT 负担减少了 99%以上。左心室射血分数随时间没有不良变化，3 个月时观察到轻度邻近肺组织炎性变化，1 年后消退。这些结果好于预期。继这些积极结果之后，研究者又完成了 ENCORE-VT 试验（EP 引导的非侵入性心脏放射消融术治疗室性心动过速的 I / II 期研究）【5】。11从 2016 年 8 月至2017 年 12 月，共入组了 19 名受试者。中位年龄为 66 岁（范围 49-81 岁）；89.5%为男性，42.1%为无缺血性心肌病。大多数患者有纽约心脏协会 III/IV 级HF（73.7%），中位左室射血分数为 25%（范围 15-58%）。受试者先前接受的VT 射频消融手术的中位数次数为 1 次（范围0-4），在 ENCORE 治疗时，52.6%有 VT 风暴（24 小时内超过三次 VT 治疗），10.5%为持续性 VT。在无创标测期间，诱导出的 VT 中位数为 2（范围 1-5）。消融的平均总目标体积（GTV）为 25.4 cc（范围 6.4-88.6）。患者保持清醒，给予单次放射治疗，中位数治疗时间为 15.3 分钟（范围 5.4-32.3）。

总体而言，ENCORE 之前 6 个月和之后 6 个月相比，VT 事件的数量大幅减少（1782 vs. 111 个 VT 事件，减少 94%）。ENCORE 之前和之后每位患者的 VT事件的中位数为 119 vs. 3（P <0.001）。对于主要疗效终点，18/19（94%）的VT 或室早（PVC）都有减少。6 个月和 12 个月时的总生存率分别为 89%和72%。

除了 VT / PVC 的改善外，双重抗心律失常药物的使用率从 59%下降到 12%（P = 0.008），并且在 SF-36 生活质量指标上观察到健康变化和社会功能的显著改善。

在现实经验中看待 ENCORE-VT 结果

以上 ENCORE-VT 试验的初步结果支持该方法对治疗难治性 VT 高危患者具有有力且一致的早期安全性和有效性。简言之，这种治疗的短期（6-12 个月）效果非常好。然而，由于辐射产生的不良反应可能会在多年后才会产生，因此这种治疗的完整风险特征还未清晰。我们很可能正在以远期可能的并发症为代价来降低短期风险。因此，我们应谨慎对待此项新技术。我们应尊重已有的放疗经验和教训，以及评估目前设备的能力，必须小心设计临床试验，且开展时要考虑：

1. 患者选择：倡导对这种技术进行非常谨慎的患者选择，仅限于治疗传统疗法失败的选择性患者。如果没有有效的治疗，这些患者的寿命通常有限，ENCORE 对 VT 抑制的好处可能超过几年后才会发生的风险。对于不会危及生命的心律失常（心房颤动）患者和预期寿命较长的年轻有症状 PVC 患者，我们强烈建议目前不要进行心脏放射消融术。

2. 一致的治疗标准：为了有效地治疗肿瘤，放射肿瘤学家依靠影像来识别靶标。在没有导管的情况下识别 VT 回路的关键构成并非易事。非侵入性标测VT 的技术还在发展中，它在很大程度上依赖于综合使用各种形式的心脏成像（瘢痕解剖学成像、代谢成像、功能成像、VT 的 12 导联心电图和无创心电图成像）。随着无创消融的发展，非侵入性靶点标测的过程必须在不同中心之间变得可重复。软件解决方案和学习算法可以朝着这个目标发挥重要作用。如果缺乏一致性，消融靶点的大小和位置将发生巨大差异，那么就无法确定心脏 SBRT 成功和失败的原因。

前瞻性临床试验：时机是否成熟？

我们知道许多中心已经开始进行无创心脏放射消融术的尝试，陆续有病例报告发表，以及更多即将推出的。然而，如果没有严格的治疗标准和对这种治疗的短期和长期安全性和有效性的有力评估，这种治疗的真正益处或危害、以及接受这种治疗的理想患者群体将存在不确定性。这对于美国 FDA 等监管机构尤为重要，这些机构希望监督这种新兴技术的发展，并已非常明确地表明了自己的立场：对这种治疗的任何进一步研究都被认为是研究性的，必须在研究设备豁免下进行。

我们提议对目前的试验进行多机构扩展，并进行前瞻性随机试验，以明确评估无创心脏放射消融对导管消融后复发性 VT 的患者的安全性和有效性。受试人群须保持均一的，以确保毒性和疗效更明确地与治疗方法相关，而不是与患者群体相关。使用标准化的方式进行 VT 靶点标测和患病心肌治疗。通过这些试验，我们可以进一步确立无创心脏放射消融的工作流程和效果评价。翰斯泰医疗的创新 S 刀放射外科治疗系统（S21CTX），开创性地将诊断级的16 排 CT 与 6MeV 直线加速器完全整合，并真正实现了同轴共面，将影像引导精度提高到了前所未有的高度，可在线确认病灶和实时调整治疗靶区规划，最小靶点直径仅 4mm；此外，独特的双轨道旋转聚焦可以在保证靶点高剂量的同时，极大减少对周围健康组织的辐射，从而可以有效地保护关键器官和结构。因此，特别适合用于创新放疗适应症，如中小靶点病灶消融、无创心脏放射消融等。

我们对 ENCORE 填补难治性 VT 患者治疗选择的空白的潜力感到兴奋。我们期待与世界各地的团体合作，以谨慎和科学严谨的态度研究该项技术。

参考文献：

• Tang, P.T.; Shenasa, M.; Boyle, N.G. Ventricular arrhythmias and sudden cardiac death. Card. Electrophysiol. Clin. 2017, 9, 693–708.

•  Cronin EM, et al. 2019 HRS/EHRA/APHRS/LAHRS expert consensus statement on catheter ablation of ventricular arrhythmias. Heart Rhythm 2019; May 8:[Epub ahead of print].

• Loo BW Jr, et al. Stereotactic ablative radiotherapy for the treatment of refractory cardiac ventricular arrhythmia. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015;8: 748-750.

• Cuculich PS, et al. Noninvasive Cardiac Radiation for Ablation of Ventricular Tachycardia. N Engl J Med 2017; 377: 2325-2336.

• Robinson CG, et al. Phase I/II Trial of Electrophysiology-Guided Noninvasive Cardiac Radioablation for Ventricular Tachycardia. Circulation 2019; 139: 313-321.

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