间充质干细胞移植在心脏再生、骨骼再生、伤口再生修复的临床应用

2022
08/06

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杭吉干细胞科技
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间充质干细胞具有强大的免疫调节和再生作用,在运用心脏、骨骼、伤口再生修复上有较好的效果,并且与其他常规免疫抑制药物相比间充质干细胞具有良好的安全性。随着临床的不断进展,间充质干细胞疗法的适应症将不断扩大,有望在多个领域取得更多发展。

间充质干细胞 (MSCs) 的多能特性因其在免疫调节方面的巨大潜力及其在组织再生中的治疗功能而受到全世界的关注。间充质干细胞可以迁移到组织损伤区域以促进免疫调节、分泌抗炎细胞因子并将自己隐藏在免疫系统之外。当然,各种研究已经在许多体外和体内模型中揭示了MSCs的抗炎、抗衰老、修复和伤口愈合潜力。

此外,MSCs生物学领域的当前进展促进了特定指南和质量控制方法的进展,最终导致MSCs临床应用。

前两期我们分别阐述了间充质干细胞移植在神经再生的临床应用和间充质干细胞移植在肝脏、肾脏再生的临床应用。

在这篇文献中,我们简要概述了间充质干细胞移植在心脏再生、骨骼再生、伤口再生修复的临床应用。

间充质干细胞与心脏再生医学

心脏病是第一个也是最常被诊断出的疾病,也是导致疾病死亡的主要原因。当心肌细胞因缺血和其他因素而受损时,剩余的存活心肌细胞的增殖能力受到限制,并且死亡的心肌细胞会被非收缩性纤维组织改变,从而导致功能障碍,从而引发心力衰竭的进展。根据心脏病患者人数的增加,迫切需要扩大创新疗法以挽救恶化的心脏。再生医学和细胞疗法是即将到来的心脏病治疗机会。根据文献,将BM衍生细胞和心脏干细胞移植到恶化的心脏中似乎可以提供功能益处。

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间充质干细胞移植治疗心脏再生的临床应用

在Yagyu等人的一项研究中。8名有症状的心力衰竭患者被注入BMSCs。随访期间,未观察到严重不良事件。本研究的结果建议进一步研究MSCs的可行性和有效性。

在高等人的一项研究中116名急性心肌梗死患者随机接受了WJ-MSCs的冠状动脉内注射。他们表明,间充质干细胞治疗提高了梗塞区域内的心肌活力和灌注。此外,WJ-MSCs组的LVEF升高,LV收缩末期容积和舒张末期容积降低。

陈等人证明了自体骨髓间充质干细胞的心肌内输注与经心肌血运重建或冠状动脉旁路移植手术相结合在技术上是可行的,并且可以安全地进行。结果表明,在1年的随访期间,细胞处理区域的区域收缩力有所改善;此外,治疗后12个月,生活质量得到改善,心绞痛评分显著下降。

在Kaushal等人的一项研究中。12名左心发育不全综合征的参与者移植了异基因人MSCs (2.5×105细胞/公斤)。本研究确定了将MSC注入左心室心肌的安全性、可行性和实用性。试验期间未报告严重的不良反应。

在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、II 期研究中,100名ST段抬高型心肌梗死患者接受了自体骨髓间充质干细胞和阿托伐他汀 (ATV) 治疗。该研究的结果代表了12个月内LEVF的绝对变化、心脏功能的改善、重塑和再生的诱导以及生活质量的改善。

在Hare等人进行的一项研究中将37名非缺血性扩张型心肌病患者分为两组,接受10×107同种异体和自体BMSCs。两组的明尼苏达心力衰竭生活问卷评分均有所下降。allo与auto的主要不良心脏事件发生率较低。此外,在6个月时,allo与auto相比,TNF-α下降幅度更大。这些结果表明同种异体与自体骨髓间充质干细胞在非缺血性扩张型心肌病患者中具有临床意义的疗效。

总之,骨髓间充质干细胞治疗是一种有效、可实现、安全的过程,可显著改善心脏功能,提高患者的生活质量。

间充质干细胞与骨再生

骨再生是临床研究中的热门研究课题。在许多情况下,骨再生是一个至关重要的问题,包括骨折、缺损、骨关节炎和骨质疏松症,应该得到解决。自体骨移植被认为是骨形成的标准方法,通过参与者自身的细胞刺激骨诱导、骨传导性和骨疾病的组织相容性。

然而,该过程存在一些缺点,例如不可预测的吸收、延长的恢复时间,并且患者在收获区域通常会经历疼痛和神经损伤。随着对骨组织生物学理解的发展以及最近在改善组织再生方面的方法,间充质干细胞的应用已成为增强骨组织形成的一个有吸引力的方法。

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翻译为下图,办公自动化为翻译误差实际含义为骨关节炎(OA)

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间充质干细胞移植治疗骨骼再生的临床应用

在Jayankura和同事的一项试点研究中,异基因BMSCs被用于治疗22名骨折参与者。所有参与者都接受了自体骨髓间充质干细胞(5到10×107个细胞)经皮植入骨折区域。干预后,断层联合评分(TUS)和全球疾病评估(GDE)评分得到改善,骨折部位触诊疼痛减轻。此外,包含供体特异性抗HLA抗体的血样比例在干预后6个月有所提高。报告了三起严重的细胞相关不良事件。

在Shim和同事的另一项研究中,髓内(4×107个细胞)和静脉内(2×108细胞)输注WJ-MSCs与特立帕肽联合在患有骨质疏松性椎体压缩性骨折的个体中显示出有益的结果。他们的观察表明,平均视觉模拟量表、Oswestry残疾指数和Short Form-36分数显著提高。他们表示,WJ-MSCs与特立帕肽联合使用是可行的,并且通过刺激骨结构对骨折愈合具有临床益处。

几项研究调查了BMSCs在骨关节炎 (OA) 患者中的作用。

查哈尔等人进行了一项临床I/IIa期试验,涉及12名晚期Kellgren-Lawrence膝关节OA患者。这12名患者被注射了1×106、10×106和50×106的单个关节内骨髓间充质干细胞。结果表明,与基线相比,患者的膝关节损伤和骨关节炎结果评分 (KOOS) 疼痛、症状、生活质量以及西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数 (WOMAC) 僵硬度有所改善。此外,在较高剂量下,软骨分解代谢生物标志物和MRI滑膜炎显著降低,干预后滑液中促炎性单核细胞/巨噬细胞和IL-2的水平降低。没有发生严重事件。

在Hernigou等人进行的一项研究中。140名OA患者在一侧接受了 BMSCs的软骨下输注,并在对侧膝关节接受了全膝关节置换术 (TKA)。他们证明,软骨下注射MSCs对延迟或避免OA患者对侧关节 TKA 的疼痛有显著影响。

在一项 II 期多中心随机对照临床试验中,60名OA患者接受了10 ×107个自体BMSCs细胞和富含血小板的血浆,并随访了12个月。MSCs注射后或随访期间未观察到严重的不良反应。根据观察结果,与富含血小板的血浆相关的BMSC治疗被证明是OA患者的一种可行的替代治疗方法,并在随访结束时进行临床开发。

PERS及其同事报告了另一项临床Ⅱ期研究,该研究涉及19名患有膝关节OA的个体。将这18人分为三组,分别接受2×106、10×106和50×106的单次关节内给药脂肪间充质干细胞。根据他们的结果,个体的疼痛水平和功能都得到了显著改善。没有严重的不良事件;然而,4人在局部给药后出现短暂的膝关节疼痛和肿胀。

在Espinosa等人的一项多中心随机对照临床试验的长期随访中。30名OA患者关节内输注两种不同剂量的自体BMSCs细胞(10×106或10×107) 与透明质酸在OA治疗中的比较。干细胞移植后或4年随访期间未发生不良反应。他们的结果表明,BMSCs与透明质酸的关节内输注是一种安全可行的过程,可导致膝关节OA的临床和功能改善。

总体而言,这些数据表明,骨髓间充质干细胞可以成为一种有前途、安全有效的骨再生替代品,显著改善患者的临床表现,抑制疾病的发展。

间充质干细胞与伤口再生

皮肤有几层以及不同的化合物和作用,它们共同作用以支持内部器官并发挥各种生物学作用。它具有三个主要层,即表皮、真皮和皮下层。一般来说,由组织损伤引发的皮肤伤口愈合包括四个阶段:止血、炎症、增殖和成熟。

间充质干细胞可以协助伤口愈合过程的所有阶段。使用间充质干细胞治疗皮肤可以改善皮肤再生,减少疤痕。间充质干细胞通过迁移到皮肤损伤部位发挥其功能,抑制炎症,增加成纤维细胞、表皮细胞和内皮细胞的生长和分化能力。由于MSC在许多临床前研究中表现出伤口愈合,因此将MSC应用于慢性伤口有助于临床试验的进展。

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间充质干细胞移植伤口再生修复的临床应用

法兰加等人已经证明自体BMSCs是一种令人印象深刻且安全的伤口愈合治疗方法。研究结果表明,在4-5个月内,溃疡面积缩小或伤口完全闭合的趋势。没有注意到不良事件。

在Zhou等人的一项研究中,346名皮肤伤口患者接受了脂肪MSCs。试验期间未发生不良事件。他们报告说,肉芽组织的覆盖率和肉芽组织的厚度得到了显著改善。

在一项开放标签的I/II期研究中,16名声带瘢痕的参与者接受了单剂量0.5–2×106个细胞的自体MSC。62-75%的参与者显著提高了声带振动的视频评级和高速喉镜检查和发声压力阈值的数字化分析。八名参与者的语音障碍指数显著提高,其余的没有明显变化。没有报告严重的不良事件或轻微的副作用。

洛纳尔迪等人观察到微碎片脂肪组织改善了糖尿病足溃疡患者的皮肤趋向性。此外,研究结果表明,脂肪干细胞对溃疡面积显著减少的糖尿病小鼠足背侧皮肤全层伤口具有有益作用。

最近,黄等人进行了一项临床研究,其中6名患有宫腔粘连的受试者和4名患有剖宫产瘢痕憩室的受试者参加了该试验。他们发现宫内注射UC-MSCs可改善子宫内膜厚度、剖宫产瘢痕憩室和子宫体积。

总结:间充质干细胞具有强大的免疫调节和再生作用,在运用心脏、骨骼、伤口再生修复上有较好的效果,并且与其他常规免疫抑制药物相比间充质干细胞具有良好的安全性。随着临床的不断进展,间充质干细胞疗法的适应症将不断扩大,有望在循环系统、消化系统、生殖系统、神经系统、内分泌系统、运动系统多个领域取得更多发展。

参考资料:

Margiana, R., Markov, A., Zekiy, A.O. et al. Clinical application of mesenchymal stem cell in regenerative medicine: a narrative review. Stem Cell Res Ther 13, 366 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03054-0.

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关键词:
干细胞,骨骼,充质,修复,临床

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