关注|设计I期研究的基本理论—试验设计

 一：试验设计

当一个新药首次开始人体试验时，除非临床前资料显示只有一个给药方案值得探讨，多数情况下需要评价多种给药方案哪个更好。因此，对于静脉给药的药物，要评价单次给药方案和多次重复给药方案，对于口服药物，要评价连续给药方案以及间断给药方案。而且，通常采用多个临床试验来评价一种给药方案。

人体首次Ⅰ期临床试验的设计多种多样，但它们有以下共同的特点：选择一个安全的起始剂量，在连续的多组患者进行剂量递增(偶尔也在组内进行剂量递增)，根据预先设定的终点指标决定药物推荐剂量。一个好的Ⅰ期临床研究能够得出尽可能准确的推荐剂量，同时，也对药物安全性有一个比较好的判断，并且，还要注重研究的效率：既不能让太多患者接受出现不可耐受毒性的过高剂量，也要让尽可能少的患者接受低于治疗剂量的过低剂量。高效率的研究要求比较高的起始剂量、每组患者尽可能少、剂量递增的幅度大，但是，患者的安全要求比较低的起始剂量、每组患者尽可能多(以确保该剂量确实安全)、剂量递增幅度小，因此，好的I期临床研究设计必须平衡这些矛盾的要求。

1.1初始剂量

首次人体Ⅰ期临床试验的初始剂量基于动物的毒理学，动物模型中的给药模式与之后的体内试验一致。一般来说，先识别两种最敏感的动物。因常规动物给药以体重为基础，而患者给药剂量几乎总是以毫克每平方米(mg/m²)为基础，故需要进行转换。虽然按体表面积计算给药在之后的药物开发中的应用尚有争议，但是至少对于初始剂量的评估来说它是标准方法。此后，应用均一剂量增量(通常适用于口服药物，片剂中其药物剂量固定)还是继续按体表面积获得剂量增量，情况各不相同。对于静脉给药的药物，Ⅰ期临床通常利用体表面积为基础的剂量增量。

如果小鼠是最敏感动物，通常安全的初始剂量为1/10的小鼠等效LD10[0.1MELD 10：导致10%小鼠死亡的剂量的1/10；小鼠LD 10也被称为小鼠最大耐受量(MTD) ] 。如果0.1MELD 10在另一种动物中表现出更强的毒性，则一般会选择最低毒性剂量的1/3及以下，或未观察到毒性反应水平(NOAEL) 的此动物的等效剂量(equivalent dose) 作为人体试验的初始剂量。更高初始剂量是否既安全又缩短Ⅰ期临床的试验时间，一些学者就此问题进行了研究论述。有证据显示对于大多数药物来说，如果无物种间的毒性差异， 那么其初始剂量稍微提高可能也是安全的(如0.2MELD 10) 。然而，更激进的剂量递增方案(见下文)很大程度上取代了更高初始剂量的优势，故大部分人并不接受提高初始剂量。而选择初始剂量时一个实际的问题则是如何进行物种间等效剂量的转换。

1.2剂量递增计划

第六章中详细论述剂量递增设计细节，故此只做大概的陈述。Ⅰ期试验的剂量递增设计已经从历史上常见的“改良Fibonacci计划”有所演变，后者纳入较高剂量的新患者群，使用数学模式不断减少增量。大多数新的设计，人组的患者队列， 在剂量递增之初， 应用较大的剂量间距 ， 而在接近MTD时应用较小的剂量间距，但间距的大小不是任意切换的，这需要毒性、药理或其他指标来指引递增的下个步骤。经验和统计学方法在剂量递增时都会应用，这在第六章中将详细阐述。然而，剂量递增计划在试验方案中的描述应包括基于观察结果而设立的中间剂量水平，这样不需要修订正式试验方案也可以实施。

剂量递增持续进行直到达到预设终点。如果毒性是主要终点，继续递增直至最少的例数，通常3例患者中的2例，或是6例患者中的2~3例发生剂量限制性事件。此时会扩展到下一个更低剂量水平以获取更多信息，因其很可能是推荐剂量。反过来，如果那个剂量显示更多剂量限制性毒性事件而无法耐受，就会进一步降阶梯处理。中间剂量水平有助于研究者缩窄最终推荐剂量的范围， 前者会落在两极剂量水平之间。此种情况最可能发生在MTD以下的这个剂量仅显现出很小毒性反应或无毒性反应。

如果主要终点是药理学指标，剂量递增将继续直至事先在方案描述的患者比例所达到的最低水平，而其他事件(如毒性)并不干预。重要的是要认识到，应用药理学指标决定剂量的递增，意味着PK分析的结果必须在每个剂量水平实时可用。此外，如果PK的数据显示，该化合物的行为是非线性的，或者剂量水平达到平台期(例如由于口服药物的吸收饱和)，这就有必要思考如何调整设计或计划。如何回应此类的观察结果，以及如何攥写试验方案以使研究者能对试验过程中产生的数据做出回应。

1.3患者入组

I期临床试验中患者人组的一个重要方面是，人组不是所有的患者都一次人组而是分步骤的。因为其安全性或其他终点指标信息是逐步出现的。

1.3.1病例数

虽然经典是每种剂量水平招募三名患者，至少每级招募一名患者，但是决定进人不同剂量水平的患者数量还是依靠经验(第六章还介绍了如何设计结合患者数目的递增步骤)。当毒性是主要终点，在最初一些剂量水平，每个剂量水平人组1个患者是很普遍的[4。不过，如果正在研究新的药物已预先报道毒副作用在患者间存在很大差异，这种病例数的选择并不推荐。例如，抗代谢药物代表一类具有广泛患者间差异的药物E60]，在这种情况下，通常每种剂量水平最少3名患者更恰当，因为要决定安全口服剂量可能需要不止一个患者的用药经验。

随着剂量递增到最初的几个剂量水平之上，一旦至少在一个患者看到最低程度的毒性(例如2级)，通常患者人数每级增加到三个。此后，每个剂量水平最少人组3例。但如果在方案下的观察期内(通常为一周期或慢性病治疗4~8周) 3例中有一例出现剂量限制性毒性(DLT) ， 则人组例数扩大到每个剂量水平6例。当毒性并不是主要的终点时，或者当被研究的药物预计患者间存在很大的差异时，每个剂量组推荐至少有三例患者。对于没有完成观察期且未出现DLT， 或由于非毒性的原因没有完成至少80%~90%试验方案治疗(如疾病进展而早期停止试验)的情况，该剂量水平的病例必须被替换。

最后，如前所述，建议扩大被认为是推荐剂量的治疗病例数(例如，6~10名患者)，并囊括很可能接受Ⅱ期临床试验的代表性病理。扩展的病例数增加了最终推荐剂量在安全性和恰当性上的可信度。

1.3.2患者内的剂量递增

很显然，患者在Ⅰ期临床试验的最初阶段，将被分配到接受亚治疗剂量。这已被列为与Ⅰ期临床试验相关的伦理问题之一，因为大多数进人研究的患者希望所提供的治疗至少对他们有好处(41.62]，提高Ⅰ期临床试验中所有患者接受“治疗”剂量水平的比例，不仅包括限制较低剂量水平的人组例数，还包括允许剂量递增发生在个体患者身上(同一患者的剂量递增)。也就是说，该试验方案可以如上撰写，这样不仅新患者可人组基于现有剂量水平安全性或其他评估指标的剂量递增组，假如已人组试验的患者本身未出现严重的毒性反应，这部分患者也可递增至更高剂量水平。所递增至的剂量水平可以是新人组患者证实安全的最高剂量，也可是对新患者开放人组的剂量水平。

虽然在Ⅰ期临床试验中并不常规应用同一患者的剂量递增，但对此方法的兴趣一定越来越浓厚。在Simon等的一篇关于I期临床试验的文章中模拟进行了大量不同的可能性设计。这些不同的设计不仅包括不同剂量递增的方法，而且还包括每种剂量水平的不同病例数，以及是否允许在给定的设计中进行同一患者的剂量递增。当设计中包含同一患者剂量递增模式时，如果在其进行的周期内指定的剂量水平，没有出现超过1级毒副作用的患者将被允许递增到下一剂量水平。作者的结论是，在他们的模拟数据的基础上，虽然并没有明显缩短研究时间，但同一患者剂量递增是安全的。然而，与标准患者间剂量递增方法相比较，同一患者剂量递增确实会让“治疗不足“的患者数量减少。

虽然同一患者剂量递增的想法很有吸引力，但是它似乎并没有得到广泛应用。仍有一些理论性和实际性的异议。这些进行同一患者剂量递增的患者如果在其递增的剂量中出现严重毒性反应，将很难区别这是当前给药剂量还是药物累积造成的问题?虽然Simon的研究进行了一些关于这种方法的安全性保证，但模拟的数据只是基于九种药物(一共20个I期临床试验数据集)。其次，何时递增的“规则”并不一致：在允许较低剂量水平的人组患者递增之前，需要了解下一个剂量水平的新病例组的一些药物安全信息。显然，这将意味着患者将必须接受治疗至少两个周期的治疗，以让新人组的患者有机会接受下一个更高剂量的治疗，之后同一患者的剂量递增才可进行。许多I期临床试验中的患者病情可能在剂量递增前就进展了。因此，实际上如果在同一患者剂量递增之前需要确保下一个剂量水平的安全性，那么可以接受剂量递增的患者则很少。第三，因试验报告不清晰，这些患者的数据将如何统计：已进行剂量递增的患者，其观察结果数据，是应和其他患者的初始剂量，或是递增剂量，还是两者混合一起进行报告?最后，有人争论说，因为在I期临床试验中的实际获益机会(如有效率)较低(在5%范围内)，个体患者通过一个剂量水平的递增以达到可能的额外获益的机会的确很小。换句话说，在Ⅰ期临床试验中，如果总有效率低是个问题，那么同一患者剂量递增几乎不可能对获益的可能性产生巨大影响。唯一一篇系统研究这个方面的文章发现，在试验中未进行同一患者剂量递增的有效率(3.2%)略低于进行同一患者剂量递增者(5.3%)，提示这种方法可能对治疗有效率产生小的积极影响。

因此，尽管患者递增至更高剂量比进行最初指定的剂量更有吸引力，为了符合安全标准，Ⅰ期临床试验方案的常规申请中仍有一些问题存在。许多Ⅰ期临床试验方案仍注明禁止进行同一患者的剂量递增，因其被认为是对试验效率仅有很小的作用，但却可能带来实际的问题或安全隐患。而其他则非常愿意将同一患者剂量递增写进他们的试验方案。无论在既定的方案中允许什么方式，重要的是继续需求每个剂量水平新人组病例数的最小值，而且要根据药物在这些患者中的作用进一步决定剂量的递增，而不是用剂量递增患者和新人组患者相混合， 混乱了MTD的选择。

二：总结  

Ⅰ期临床试验的主要目标是为一个新药或新的联合用药方案建立推荐剂量。人组这类试验的人群通常是癌症患者，但在某些情况下，在特定药物首次人体试验前，可能会在健康志愿者身上做简单试验。人组受试对象必须有足够的器官功能储备、体力状态以对研究的知情同意，包括附加研究要求及随访。尽管有人对探索定义推荐剂量的新终点指标感兴趣(如组织中与药物作用机制相关的分子途径的变化)，但传统的Ⅰ期临床终点、毒性作用仍然是定义剂量的最普遍应用的主要指标。

I期临床试验设计涉及少量病例数组的剂量递增，其从基于动物毒理学的安全初始剂量开始，继续直至毒性反应或其他结果限制进一步的递增。当毒性是主要终点时，与不可接受的患者比例中发生剂量限制性毒性的剂量相比，推荐的剂量稍低。而当其他指标成为推荐剂量的基础时，则需要事先在试验方案有所描述且基于临床前模型的证据。值得建议的是，推荐剂量的研究。如果在治疗前基线特征与将人组Ⅱ期临床的病例相似的扩展病例组中进行，其可信度将会增加。

如果药物开发的决定依赖辅助分子或功能成像研究的数据，当Ⅰ期临床试验的剂量范围确定并且有充分的PK-PD关系的临床前数据时，建议开展针对这些特异性问题的Ⅰ期临床试验，这些Ib期临床试验将纳人更多相同组织学类型的患者，并且在感兴趣的剂量水平中给这些患者进行治疗，从而有足够的把握度去阐述分子或影像问题。

I期试验的其他重要方面包括：

①道德方面的考虑；

②特殊人群试验的设计(年龄处于两个极端或有器官功能异常的患者)；

③相关的统计设计的选择。这些主题将在以下的章节中论述。

文章来源 ：摘自《抗肿瘤药物I期临床研究实践指南》