辉瑞：PROTAC先锋药物国内报临床！治疗HER2阴性乳腺癌

引言

2022年8月4日，药审中心承办了辉瑞的1类化药，ARV-471的临床申请，这是一款靶向降解ER（雌激素）受体的PROTAC药物，用于ER阳性HER2（人表皮生长因子受体2）阴性乳腺癌患者。

（图源：CDE官网）

ARV-471

ARV-471原本是由Arvinas公司（PROTAC药物的先驱公司，其创始人就是PROTAC技术的发明者）研发，2021年7月，辉瑞以24亿美元的价格与其达成合作，共同促成ARV-471的商业化，目前正处在临床2期试验阶段。

ARV-471药物基本信息

截图来源：药融云全球药物研发数据库

2021年，辉瑞公布了ARV-471的1期临床数据，在30mg-700mg所有剂量水平都观察到了高水平的ER降解（89%），并且其具有良好的耐受性，最严重的不良反应为静脉栓塞（1例）。38名具有实体瘤（RECIST）可测量病灶的患者中，3名患者表现出确认的部分反应（PR）。在 47名CDK4/6抑制剂预处理的患者中，临床受益率（CBR，在治疗后获得完全缓解、部分缓解或至少6个月病情稳定的晚期癌症患者的百分比）为40%。

PROTAC技术

PROTAC是一种利用小分子化合物来调节蛋白水平的靶向蛋白质降解技术，具有降解目标致病蛋白和调节相关信号通路的潜力，这是传统疗法(抑制剂/激活剂)无法实现的。作为一种新的方法，PROTACs已经获得了学术界以及制药和生物技术行业的极大关注(例如，Arvinas、C4治疗公司、凯梅拉治疗公司、阿斯利康、拜耳、诺华和Vertex等)。

PROTAC技术的优势：

1.靶点覆盖范围广，可靶向不可成药蛋白

目前已知可被PROTAC降解的蛋白已经有100多种，其中有30多种对癌症发展相关蛋白质的研究，整理如下：

人体细胞中80%的蛋白缺乏可供传统小分子结合的活性位点。由于PROTAC只需要与目标蛋白弱结合就可以特异性地“标记”它，然后利用UPS系统将之降解，因此只要找到能与目标蛋白结合的配体，就能解决不可成药靶点的问题。

2.适用疾病范围广

癌症，神经退行性疾病以及病毒性疾病都可以通过PROTAC技术进行药物研究。PROTACs还可以通过靶向IRAK4、sirtuin和PCAF/GCN5等来治疗免疫疾病，以及通过靶向HCVNS3/4A蛋白酶等来治疗病毒感染。

3.效果相对抑制剂更好，并且毒性更低

传统的抑制剂药物，需要持续占据靶蛋白催化结合位点才能引发所需的生物反应，PROTAC则是降解靶蛋白的骨架，不需占用催化位点，由于PROTAC在此过程中不会降解，它可以促进多个POI等效物的泛素化和降解，从而以亚化学计量方式运行。理论上药物可以在体内持续运转，以更低的剂量获得更好的效果。

有研究发现一种PROTAC可以选择性地诱导PARP1切割，效果是PARP抑制剂Niraparib的5倍，并且毒性更低。

4.克服药物的耐药性

小分子药物耐药的产生有多方面的因素，存在靶标过度表达、存在竞争性天然配体或靶蛋白突变导致靶标接合丧失随后产生的抗性的情况。PROTAC直接靶向目标蛋白，有希望突破这种原因引起的耐药。

PROTAC药物竞争格局

在PROTAC药物研发领域，目前进展最快的就是Arvinas的ARV-471、ARV-110（靶向降解雄激素受体（AR））和C4 Therapeutics的CFT-7455，均处于2期临床，但仅有ARV-471在国内提报临床。

PROTAC药物研发情况（临床2期）

数据来源：药融云全球药物研发数据库

而国内十余家公司早已布局PROTAC药物，已经有5款进入临床阶段，分别是海思科的HSK29116（国内首款进入临床的PROTAC药物，2021年4月获批临床），开拓药业的GT20029，百济神州的GBG-16673，冰洲石生物的AC0682和海创药业的HP518。

参考来源：

[1] CDE官网

[2] 辉瑞官网

[3] 药融云数据库