杨乃彬医生团队解读：TAF治疗中国慢乙肝孕妇的安全性及效果

关注顶刊，聚焦热点

为分享肝脏疾病诊疗经验，帮助临床医生了解肝脏疾病领域相关成果和研究思路，提高临床医生的科研意识、科研能力与诊疗水平，肝胆相照平台与宁波市第一医院杨乃彬医生团队联合推出精品栏目--“顶刊之声”。 

“顶刊之声”第二期，杨乃彬医生团队解读《TAF治疗中国活动性慢乙肝孕妇的效果及长期安全性：一项多中心、前瞻性临床研究》一文（Tenofovir Alafenamide for Pregnant Chinese Women With Active Chronic Hepatitis B: A Multicenter Prospective Study. Clin Gastroenterol Hepatol. doi:10.1016/j.cgh.2021.12.012; PMID: 34902570）。

论文作者：郑州大学第一附属医院曾庆磊教授(第一作者)和余祖江教授(通讯作者)、解放军总医院第五医学中心王福生院士(通讯作者)

解读作者：宁波市第一医院肝病/感染科史光侠、王丽萍、杨乃彬

本研究于2021年底发表在肝病领域国际顶级期刊Clinical Gastroenterology and Hepatology(JCR及中科院双一区杂志，2021 IF=13.576)上，回答了在怀孕早期或怀孕全程使用TAF治疗活动性慢性乙型肝炎的疗效及安全性问题，为临床实践中“TAF是否可以安全的用于慢乙肝孕妇”这一问题提供了来自临床真实数据的重要证据，有望被最新国内外乙肝防治指南引用，造福更多慢乙肝孕妇及婴儿。

此外，由曾庆磊教授、余祖江教授、王福生院士牵头，国内11家医疗机构参与的另一项TAF治疗围产期慢乙肝孕妇的研究也已发表(Tenofovir Alafenamide to Prevent Perinatal Hepatitis B Transmission: A Multicenter, Prospective, Observational Study. Clin Infect Dis, 2021, 73: e3324-e3332. doi:10.1093/cid/ciaa1939)，证实孕24-35周起使用TAF进行HBV母婴阻断对母亲和婴儿是安全有效的，可将乙肝病毒的母婴传播率降至0%。

研究背景

HBV感染是全球慢性肝病及相关并发症和死亡的主要原因。每年约有200万5岁以下儿童新感染HBV，母婴传播(MTCT)是最主要的途径。慢乙肝患者抗病毒治疗和预防新的母婴传播导致HBV感染是最重要的乙肝防控措施。既往研究已表明在妊娠后期口服TAF对非活动性慢性HBV感染孕妇是安全的，并可完全预防HBV的MTCT。但是活动性CHB孕妇使用TAF的数据目前还没有。本研究中报道了在整个妊娠期或在妊娠早期开始使用TAF治疗活动性CHB孕妇及其婴儿的安全性和有效性。

本研究的流程图

研究指标

TAF和TDF治疗活动性慢乙肝孕妇被纳入研究，所有婴儿接受乙肝疫苗及HBIG。主要结局是孕妇不良(安全)事件发生率以及婴儿和胎儿缺陷发生率。次要结局为孕妇病毒学应答、婴儿安全、HBsAg状态和生长情况。

研究结果

1. 孕妇对TAF和TDF耐受性均良好，且无孕妇因不良事件而停止治疗。

2. 孕妇对TAF和TDF最常见的不良事件和并发症是恶心(29.1%[TAF] vs 31.7%[TDF])和胎膜早破(12.6% [TAF] vs 13.5% [TDF])，两组之间的不良事件和并发症发生率无明显差异。

3. 10.7%-52.9%孕妇在应用TAF或TDF期间出现贫血，但几乎所有孕妇分娩后血红蛋白水平都恢复到正常。血小板、总胆红素、肌酐、β2-微球蛋白和eGFR水平均保持正常，两组间未观察到明显的差异。

4. 在全程妊娠使用TAF后，没有婴儿在出生1分钟时Apgar评分低于8分，婴儿出生时、7个月、12个月和18个月的身体发育符合中国国家和世卫组织的儿童生长标准，TAF组和TDF组之间的婴儿生长参数没有显著差异。

5. 慢性HBV感染孕妇应用TAF后HBV DNA得到有效控制，且在产后7个月的婴儿随访中，没有婴儿HBsAg呈阳性，即MTCT率为0%。

表1：活动性慢乙肝孕妇的基线特征

表2：婴儿(胎儿)出生时的特征

表3：孕妇在治疗期间经历的不良事件和并发症

表4: 治疗开始、分娩和产后6、12个月的产妇实验室参数

表5: 出生时、7个月、12个月、18个月婴儿人体测量指数

研究结论

本研究表明在整个妊娠期或从妊娠早期开始给活动性慢乙肝孕妇服用TAF，对孕妇和婴儿都是安全有效的，为支持在活动性慢乙肝孕妇中使用TAF作为一种替代选择提供了相关证据。值得注意的是，本研究团队报道了可以对非活动性慢性HBV感染的孕妇进行短期TAF治疗，可以被视为在HBV感染孕妇中使用TAF的另一个关键证据。尽管如此，未来仍需要更大规模的研究来验证这一结论。

特殊事项

除了一名孕妇因胎儿唇腭裂而导致人工流产外，TAF治疗组的孕妇与TDF组的非特异性不良事件和并发症相似。但该孕妇有被动接触烟雾史，在妊娠的第一个月接触农业化学品。最重要的是，唇腭裂发育过程是在胚胎发生6-10周时完成，该孕妇在妊娠12周后才开始进行TAF。因此，几乎可以排除TAF导致这例胎儿唇腭裂的可能性。

研究不足之处

本研究存在一个局限性，即无法捕捉到发生率低于5%的不良事件。本研究中TAF治疗时间较长(平均约2年)，可能比之前的研究中仅约3个月的TAF治疗，观察到更多不良事件。

尽管有这些局限性，本发现还是填补了活动性CHB孕妇及其婴儿在几乎整个妊娠期和胎儿暴露于TAF的长期安全性和有效性方面的空白，具有重要的临床参考价值。

研究作者简介

曾庆磊教授

▪郑州大学第一附属医院感染病科副主任医师、副教授、博士生导师，北京大学传染病学博士。

▪河南省政府特殊津贴专家，中原千人计划-中原青年拔尖人才，河南青年五四奖章获得者。

▪中国研究型医院学会感染病和肝病专委会委员、肝病青年委员会副主任委员、肝纤维化学组副组长、重症肝病学组委员；国际肝病巨著《希夫肝脏病学》(第11版，224.6万字)副主译，《西奈山肝病诊疗指南》(66.6万字)共同主译。

▪第一作者和(或)通讯作者在国际顶尖期刊Journal of Hepatology、Clinical Infectious Diseases、Clinical Gastroenterology and Hepatology、Journal of Infectious Diseases等发表SCI论文30余篇，其中被中华医学会、世界卫生组织、欧洲肝病学会、美国国立卫生研究院等国内外权威组织制定的指南引(采)用5篇，ESI高被引论著1篇(2020全国感染优秀百篇论文)。

▪受邀作国际学术会议报告9次，包括在美国肝病学会(AASLD)年会作学术报告3次，其中2014年在美国肝病学会(AASLD)年会作主会场全体报告1次、2022年在亚太肝病学会(APASL)作主会场全体报告1次；2020年荣获美国肝病学会( AASLD )“国际青年研究学者奖”(国际每年5位获奖)；2020年和2021年连续两届荣获美国肝病学会 (AASLD)“最佳病毒性肝炎研究”(全球分别17项和15项[排序第一])；2021年欧洲肝病学会 (EASL) 青年学者奖；2022 年亚太肝病学会 (APASL) Travel Grant奖。

作者简介

杨乃彬 医师

▪宁波市第一医院肝病/感染科主治医师，中共党员，医学硕士。

▪学术兼职: 宁波市青年岗位能手、宁波市卫生健康青年技术骨干人才、欧美同学会医师协会传染病分会全国委员、CHESS官方期刊PH&C首届学术委员会委员、宁波市医学会肝病学分会青年委员、宁波市中西医结合学会热带病与寄生虫病专委会委员、北京亚太肝病诊疗技术联盟会员、JCTH客座编辑兼青年编委、临床与病理杂志中青年编委

▪文章&课题：主持及参与中国肝炎防治基金会、市厅级课题8项；H指数=11；发表SCI论文30篇，其中以第一/通讯作者在Hepatology、Clinical Infectious Diseases、Liver International等期刊发表SCI论文14篇,累计影响因子>50分，被他引1151次; 3篇为ESI高被引论文，单篇最高被引用356次

▪研究方向: 代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)基础与临床研究

作者简介

王丽萍 医师

▪宁波市第一医院肝病/感染科，主治医师

▪以第一或通讯作者发表中英文论文(含SCI期刊及中华核心期刊)5篇，参与发表论文10余篇。

▪参与国家“十二五”专项课题研究2项，省市自然科学基金多项。

作者简介

史光侠 医师

▪宁波市第一医院肝病/感染科，主治医师

▪从事慢性肝病、发热待查、感染性疾病及急危重症医学等医疗工作多年，具有丰富临床和科研经验。