【财经说药】“渐冻人”即将解冻？ FDA 接受Tofersen的新药申请并授予优先审查

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紧跟上市爆款，分析Ⅲ/Ⅳ临床研究情况，评估市场回报风险

2022年7月26日，Ionis Pharmaceuticals和Biogen共同宣布，FDA已接受反义疗法Tofersen用于治疗超氧化物歧化酶1肌萎缩侧索硬化症（SOD1-ALS）的新药申请（NDA）。这项NDA 申请由Biogen提交，并且目前已获得优先审查资格，处方药用户费用法案（PDUFA）目标日期为2023 年1 月 25 日。

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反义疗法能逆转的是什么？

人体有一套储存在细胞核中、包含特定制造说明的“摩斯密码”（脱氧核糖核酸/DNA分子），这些基因密码通过“密码本”（碱基配对原则）转录出单链pre-mRNA（加工后生成mRNA），mRNA通过核孔来到细胞质中的核糖体（相当读码器）上，翻译成功后即可合成具有生理活性的各类蛋白质，调控、维持生命活动中重要的细胞功能。

反义寡核苷酸药物（ASO）通常由约15~25个碱基（同样是DNA和RNA的成分）组成，是一类经化学修饰的短链核苷酸，能够干扰蛋白质合成的关键翻译阶段-pre-mRNA/DNA。

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经过化学修饰（gapmer设计等）的ASO药物进入细胞，根据“Watson-Crick互补配对”原则，寻找并与靶标基因mRNA上的特定（与之互补）位置结合后，依赖于“剪刀手一样”的RNase H1酶或Argonaute 2（Ago 2），降解mRNA，影响靶标基因的蛋白表达：减少致病蛋白质的表达或者将有益蛋白质的表达水平（治疗蛋白质缺乏引起的疾病）恢复至正常水平。

“渐冻症”核心知识点

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）又称“渐冻症”，是一种累及上下运动神经元的退行性疾病，个别情况下会伴随其他神经变性病发生（包括帕金森-痴呆综合征、多系统萎缩和额颞叶痴呆），患者会逐渐出现四肢无力、肌肉萎缩、肉跳和吞咽费力等症状，但通常不累及感觉系统。

目前，渐冻症的发病机制（分子层面）仍存在争议，发病诱因有遗传基因缺陷和环境因素等。患者中约5~10%为家族性，自首个与家族性渐冻症相关的基因—超氧化物歧化酶1（SOD1）被发现后，C9orf72、UBQLN2和TARBDP等基因陆续被报道。相比于其它地区，中国的家族性ALS患者中出现SOD1突变的比例明显更高（＞50%）。

ALS治疗策略

ALS用药策略主要为对症支持治疗，当前获批的两款经典药物利鲁唑（Riluzole）和依达拉奉（Edaravone），仅可以延缓疾病进展，目前没有能够治愈ALS的药物获批上市。尽管近两年遭遇多次重大挫折，但是ALS领域仍有值得关注的新药管线。

Biogen联手Ionis，再下一城—Tofersen

美国Ionis Pharmaceuticals是反义寡核苷酸领域的龙头研发药企，Biogen很早之前就盯上了这位“尖子生”，两家近年陆续达成多项合作，其中最广为人知的项目应当是经历集采灵魂砍价的诺西那生钠注射液（Spinraza）。

此次，Biogen又来Ionis“进货”，以预付款6000万美金加入SMA领域Tofersen（BIIB115），或是认为目前获批疗法尚未完全满足患者需求。

具有SOD1突变的患者在发病后的平均寿命差异很大，部分患者的存活期不超过1年，目前没有针对SOD1-ALS的治疗方法获批，有望达到比Spinraza更低给药频率的Tofersen（BIIB115）可能对SMA患者的基础护理产生重要意义。

VALOR研究（NCT02623699）及其长期扩展OLE研究（NCT03070119）

VALOR研究核心数据

根据目前的临床数据，Tofersen的产品定位可能更倾向于预防。上述数据中存在的积极疗效信号（推测性）显示，更早和更长介入治疗或许对患者更有利（OLE研究中，即使后期更改治疗方式，此前接受安慰剂治疗的个体表现也不如早些时候服用Tofersen的群体）。

Biogen显然认为目前获得的临床数据是透露出积极信息的，Tofersen确实有效，相信正在进行中的针对具有SOD1基因突变【症状前群体】的开放标签扩展和3期ATLAS研究会告诉我们更多。

疾病经济负担评估

英国NICE(National Institute for Health and Clinical Excellence，国家卫生与临床优化研究所)对运动神经元疾病的护理质量标准中提到，应根据患者病情显著特征的变化判断疾病进展，例如呼吸功能的显著变化、胃造口术和无创通气等干预措施的准入等等。理想情况下，患者自疾病诊断阶段起至患病终末期全过程中，由专业医疗保健人员和护理人员等组成的多学科人员组成的评估团队对患者日常生活进行评估。

而对于更多患者来说，护工护理+机器辅助才是更普遍的方式。中重症患者至少需要消耗一名家人和一名专业护理人员的照护。

在英国全民医保体系中，NICE会同时考虑药品的有效性和经济性，来决定哪些药可以进医保，相比美国的商保体系更具参考价值。其制定的ICER绝对标准为2-3万英镑，约70%-100%人均GDP，而对于疾病终末期治疗药物NICE则提出可以将ICER值标准放宽到5万英镑左右，不足2倍GDP；美国ICER绝对值标准约为50000美元。可以看出，目前的治疗、尤其是护理费用还是明显高于ICER接受水平的。

一些思考

总体而言，Tofersen的结果既不算重磅突破，也不算无路可走，但市场似乎已经下调Tofersen被批准的可能性，Ionis股价在结果公布当天出现明显下跌。

转眼Ionis已经上市30年，在公司建立之初，反义技术是当时唯一进入临床阶段的的前沿技术（聚焦于基因层面），而随着基因疗法（Gene therapy）和RNA干扰（RNAi）等众多创新疗法的出现，Ionis的利润增长乏力，公司“台柱子”Spinraza面对来势汹汹的诺华Zolgensma（gene replacement）和罗氏SMN2修饰剂（口服），未来也不知还能为公司的营收贡献多少力量。

另一款针对转甲状腺素蛋白淀粉样（hATTR）沉积而导致的周围神经病变的产品TEGSEDI（Inotersen）销售惨淡，远不敌同样针对同样靶点和适应症的ONPATTRO（patisiran），这款来自RNAi领域头部公司Alynlam的产品，过去三年放量显著。

上述情况究其根本，还是围绕药物的安全性、疗效和病人依从性这三个因素，反义药物需要被细胞识别，所以无法在产品上添加过多的修饰支架以使其稳定，这意味着它比较容易被漂浮在周围的各种酶降解，释放出有毒副产物。倘若Tofersen能在后期安全性和依从性数据方面再亮眼一些，Ionis能够借此突破成长困局，在这个价值数亿美元的赛道，还是有领跑机会的。

参考资料

1. Annu Rev Med. 2019 Jan 27;70:307-321. doi: 10.1146/annurev-med-041217-010829.

Therapeutic Antisense Oligonucleotides Are Coming of Age.

2. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jun;20(6):427-453. doi: 10.1038/s41573-021-00162-z. Antisense technology: an overview and prospectus

3. 官网和国际会议公开资料