【中西合璧】经皮穴位电刺激联合耳穴贴压减少老年腹部大手术患者术后谵妄的随机临床试验

上海中医药大学附属曙光医院麻醉科

背景：

术后谵妄在大手术后的老年患者中很常见。该研究旨在评价经皮穴位电刺激联合耳穴按压对老年腹部大手术患者术后谵妄发生率的影响。

材料与方法

研究概述：

这是一项单中心、前瞻性、随机、评估盲法试验。伦理审查获得了西京医院机构审查委员会的批准。这项试验于患者招募之前在ClinicalTrials.gov注册。所有患者在随机分组前均获得书面知情同意。

患者特征：

纳入标准：年龄在65岁或以上、身体状况为≤III级且计划接受择期腹部大手术(包括肝胆和胰腺手术、泌尿外科手术、胃肠手术或妇科手术)的受试者符合试验纳入条件。大手术的定义是计划住院两天以上。参与者被要求完成简易精神状态检查量表（MMSE），得分高于20分。排除标准：有严重的视觉或听力障碍、识字障碍、精神疾病、脑损伤或神经外科病史、有酒精或药物滥用史、针灸治疗史、或与经皮穴位电刺激或耳穴按压相抵触(例如，植入起搏器、有皮肤损伤或表面电极过敏)的患者。

随机化和设盲：

研究人员从本院电子病历系统中招募研究对象。在给予知情同意并完成基线评估后，符合条件的参与者被随机分配到干预组(经皮穴位电刺激结合耳穴按压)或对照组(标准护理)，采用简单随机分组，比例为1：1。随机分配序列由统计学家生成。

研究分组情况被隐藏在不透明的信封中，并在患者到达手术室时由一名研究护士揭露。包括研究协调员、结果评估员、数据收集者和统计学家在内的研究人员对治疗分配不知情。针灸医生和参与者对分组情况知情。医疗团队(外科医生、麻醉医生和护士)知道一项针灸相关研究正在进行，但对研究假设和干预方案不知情。参与者被告知，在整个研究过程中，不要与研究人员(针灸医生除外)讨论分组情况或研究目的。评估员将与病房护士沟通，并要求护士在每次术后评估之前让患者佩戴耳罩(足够松，以确保患者可以听到评估员的问题)。此外，评估员、参与者及其家人之间的互动仅限于案例报告表上的问题。为了评估分组分配的揭盲频率，评估员被要求猜测患者出院后接受了哪种治疗。

研究干预：

本研究中使用的穴位按压方案是基于以往关于症状管理中的穴位选择的文献，以及团队中专门从事针灸临床实践的针灸医生的临床经验。干预组进入手术室后，通过双侧合谷、内关、足三里穴位进行经皮穴位电刺激。这三个穴位的神经保护作用和确切位置已在之前的文献中描述过。进入手术室后，皮肤消毒后将一次性电子护垫放置于穴位，同时连接至SDZ-V型经皮电针仪。经皮电针仪被设置为提供交变频率为2/10赫兹的色散-致密波。调节电流强度在5～20 mA之间(上肢5～10 mA，下肢10～20 mA)，分别调节各穴位的最终刺激电流，直至各穴位达到得气感觉(包括酸痛、麻木、胀胀、沉重等感觉以及冷感、热感、痛感、电击感等感觉的综合体)。电刺激从麻醉诱导前30min开始至手术结束。

术后，干预组患者到达PACU后，针灸医生在右耳的神门、零穴、交感、皮质下、心脏、肝脏、内分泌等7个穴位上贴上王不留行籽。这些耳穴以前是单独使用或联合使用来管理术后躁动和睡眠障碍。从术后第1天到第3天，受试者被指示手动刺激每个耳穴30s，每天5次，连续3d(上午9点到晚上9点，大约每3h一次)。受试者被告知耳穴按压的程序、刺激技术、持续时间和强度、将穴位贴片保持在正确的位置和保护它们的方法，并被要求在日记表上记录耳穴按压的时间和任何副作用。针灸医生每天都会检查耳穴按压的质量。三天后，王不留行籽被移除。

标准护理组的参与者在研究期间没有接受任何针灸干预。

麻醉方案：

麻醉诱导采用丙泊酚(1～2 mg/kg)或依托咪酯(0.2～0.3 mg/kg)、舒芬太尼(0.3µg/kg)和罗库溴铵(1 mg/kg)。意识丧失后，行气管插管。麻醉维持方法为吸入七氟醚(最低肺泡浓度0.7～1.7)和瑞芬太尼(0.05～0.2µg/kg/min)。罗库溴铵按指示给药(0.2 mg/kg)。

根据血流动力学指标和脑电双频指数(BIS)调整麻醉深度。术中BIS维持在40～60分。避免使用右美托咪定、咪达唑仑、抗胆碱能药物和氟哌啶醇，除非这些药物被指定用于精神错乱的抢救治疗。标准监测包括心电图、脉搏血氧饱和度、二氧化碳分压、吸气和呼气七氟醚浓度。必要时进行有创血压监测。术中采用肺保护性呼吸策略和多模式镇痛。

术前静脉注射帕瑞昔布钠(40 mg)和羟考酮(0.1 mg/kg)，术后用0.5%罗比卡因局部麻醉。根据麻醉医生的临床经验，在术后3天内对患者进行静脉自控镇痛。患者自控静脉镇痛：舒芬太尼1μg/ml，布托啡诺80µg/ml，共100ml，背景输注0.015 ml/kg/h，每次0.5ml，锁定间隔10min。术后3d每隔12h静脉滴注帕瑞昔布40 mg。如果疼痛无法忍受，则每隔6h静脉注射一次补救羟考酮(0.05～0.1 mg/kg)。

患者报告结局指标：

主要结果：术后前7天内的谵妄发生率，或如果患者在术后7天内出院则住院期间的谵妄发生率。谵妄及其亚型的诊断基于CAM或CAM-ICU、RASS镇静评分、家人的报告和病历回顾。每天下午6点左右对谵妄进行评估。CAM需要同时识别急性发作和波动过程、注意力不集中以及思维混乱和或意识受损。由于病房护士和外科医生每天至少评估一次患者的精神状态，并在笔记中描述结果，因此将审查医疗记录。对于病房中的谵妄患者，如果患者在白天表现出精神状态和行为的波动，则可诊断为混合型谵妄。根据RASS镇静评分对重症监护病房中的谵妄患者进行分类：(1)多动型，持续阳性的RASS评分维持在+1～+4；(2)低活动型，持续中性或阴性的RASS评分维持在-3～0；(3)混合型，交替阳性和阴性。

次要结果：术后24小时、48小时和72小时采用MDAS评定的谵妄严重程度、术中阿片类药物的消耗量、静息和活动时疼痛强度的数字评定量表、PSQI、术后3天内的睡眠质量、术后30天内非谵妄的发生率和并发症。

统计学方法：

据报道，老年患者在大手术后术后谵妄的发生率高达23.9%。根据一项小型随机对照试验的效果，我们假设术后谵妄的发生率将从对照组的23.9%降至干预组的8.9%。将显著性设置为0.05，功率为80%，每组需要95名患者来检测差异。考虑到随访率损失10%，我们计划招募210名参与者，每组105人。

在意向治疗和按方案治疗的人群中都进行了初级和次级结局的分析。我们没有计划进行中期分析。我们没有进行缺失数据归因，因为主要结果没有缺失数据，所有次要结果的缺失数据都不到5%。

分类变量以频率或比例的形式呈现，并使用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。连续变量根据分布以平均值(标准差)或中位数(四分位数范围)表示(用Shapiro-Wilk检验来评估正态分布)，并用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验进行分析。使用相对危险度和95%可信区间(CI)来描述两种结果的差异。用Hodges-Lehmann估计器计算中位数之间的差值(和95%可信区间)。

采用卡方检验对主要终点进行分析。使用Kaplan-Meier估计器计算累积的术后谵妄发生率，并使用对数等级检验评估组之间的差异。在不违反比例假设的情况下，用Cox回归模型估计的危险比和95%可信区间来描述差异。COX回归模型根据年龄和性别进行了调整。

使用广义线性混合效应模型比较术后7天内的Memory Delirium评估量表，结果为平均值和95%可信区间。治疗分配、时间以及治疗分配和时间效应之间的交互作用被包括为固定效应。参与者被纳入为随机效应。模型协变量未经调整。

敏感性分析包括对符合方案人群的主要和次要结果进行分析。我们使用COX比例风险模型进行后组分析，以调查干预对特定亚组中累积谵妄发生率的影响，这些亚组包括性别(男性与女性)、年龄(<70岁与≥70岁)、教育水平(≤受教育9年或无学历与>9年教育)、手术类型(上腹部手术与下腹部手术)和手术史。我们测试了不同亚组的治疗效果异质性，并报告了相 互作用的相应P值。

使用SPSS24.0进行统计分析。所有分析均采用双尾检验，P<0.05被认为具有统计学意义。

结果：

1. 试验人数和基线

从2019年4月17日至2020年3月10日，在中国陕西省西安市西京医院对334名计划进行腹部大手术的患者进行了资格筛选。其中，210例患者随机分为干预组(n=105)和标准护理组(n=105)。8名患者(干预组2名，标准护理组3名，违反麻醉方案，干预组3名，违反针灸方案)被排除在按方案分析之外(图1)。

总体而言，大多数患者是男性(142/210，67.6%)，中位年龄为69.5岁(表1)。手术类型包括肝胆胰腺手术(52.4%)、泌尿外科手术(33.8%)、胃肠手术(10.5%)和妇科手术(3.3%)(表1)。基线特征和手术参数在两组之间没有差异(表1)。术后6d内出院49例(23.3%)，术后转入重症监护室5例(2.4%)，对照组3例，干预组2例，组间无差异。最后一位随机患者的最后一次就诊发生在2020年4月10日。

2.主要和次要结果：

在意向治疗人群中，干预组和对照组术后7d的谵妄发生率分别为7.6%(8/105)和18.1%(19/10 5)(表2)。两组术后无谵妄症患者的比例有显著差异 (图2)。

用COX模型进行的亚组分析显示，手术部位和治疗之间的交互作用具有统计学意义(图3)。接受上腹部手术的患者比接受下腹部手术的患者从干预中受益更多。

干预组和对照组手术当天谵妄发生率分别为5.7%(6/105)和15.2%(16/105)。术后第2天、第3天、第4天，干预组的谵妄严重程度低于对照组(图4)。

从基线到术后第3天，对照组PSQI的变化显著高于干预组。两组患者在谵妄持续时间、术中舒芬太尼和瑞芬太尼用量、术后24、48、72 h静息和活动疼痛评分、术后0～24 h、24～48 h、48～72 h病人自控静脉镇痛药用量、术后住院时间等方面差异无统计学意义(表2)。

3. 不良事件

33例与手术相关的不良事件(干预组12例，对照组21例)在术后30天内记录在案。不良事件(吻合口渗漏或出血、肺炎、进食时间延迟、再入院、败血症、再手术、死亡、急性肾功能衰竭、新心律失常和肠梗阻)，无论是单独观察还是集体观察，两组之间没有显著差异(表3)。对照组有2例死于术后感染性休克，但两组间30天全因死亡率差异无统计学意义。

皮肤暂时性疼痛或下身感觉缺失被认为是经皮穴位电刺激和耳穴按压治疗的预期不良事件。干预组中有一名患者报告有轻微的腿部麻木，并在三天内缓解。没有人从不良事件中退出。

4. 未知的评估者的有效性

结果评估员正确猜测患者接受治疗的准确率为54.3%(干预组为59.0%，对照组为49.5%)。结果评估员对患者接受治疗的感知不会影响主要结果。

中西合璧述评

在这项单中心、前瞻性、随机试验中，在接受腹部大手术的老年患者中，经皮电穴位刺激结合耳穴按压可降低术后谵妄的发生率和严重程度，并改善术后睡眠质量。

经皮电穴位刺激和耳穴按压所产生的防止谵妄的机制尚不清楚。耳穴按压发挥抗谵妄作用的一个可能机制是激活蓝斑去甲肾上腺素能系统，该系统是迷走神经中枢传递中枢之一，在谵妄的发生和调节中起着关键作用。由于术后谵妄被认为是术后认知功能障碍的先兆，针灸预防术后谵妄的机制可能类似于针灸预防术后认知功能障碍的机制，即通过减轻全身炎症和神经炎症，降低氧化应激水平，改善突触可塑性，减少神经元损伤。

该研究的亚组分析表明，接受上腹部手术的患者比接受下腹部手术的患者从干预中受益更多。上腹部手术与下腹部手术中针刺预防谵妄作用的差异可能有相似的作用机制，值得进一步研究。同时也提出了一个问题，即针刺部位的特异性是否对针灸的治疗效果至关重要。在这项试验中，针灸并没有减少术中阿片类药物的消耗和术后疼痛。这可能与阿片类药物的高剂量和本试验采用的多模式镇痛方案有关。PSQI从基线到术后第3天的变化，对照组明显高于干预组,提示本研究针刺干预对术后睡眠质量有一定的改善作用。

未来的针灸研究应该探索如何在现实世界的临床环境中最好地实施针灸，例如建立针灸方案，并为特定的手术和人群选择合适的穴位。探讨针刺预防术后谵妄的机制，可为预防术后谵妄提供重要的启示。由于术后谵妄和术后认知功能障碍具有共同的危险因素，针灸干预对术后认知功能障碍的预防效果的长期随访也应纳入未来的研究中。 

译稿：孙龙 王纯纯

中西合璧述评：宋建钢

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