【肾世图卷】肿瘤免疫治疗和肾损伤

结伴江湖行.....

💊 癌症免疫疗法是恶性肿瘤治疗的一个巨大飞跃

👆图示癌症免疫治疗史的各个里程碑

💊 先天性和适应性免疫系统是抵御癌症的第一道防线

💊 免疫编辑使免疫系统能够识别和消除异常癌细胞。然而癌细胞可以逃避免疫系统导致肿瘤增殖👇

💊 癌症免疫疗法的目的是让个体的免疫系统产生抗肿瘤免疫，同时不会引起免疫相关的不良事件

💊 然而免疫疗法可导致多器官功能障碍，包括肾损伤和电解质紊乱

💊 本篇图卷重点关注由免疫检查点抑制剂引起的肾脏疾病和嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法

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免疫检查点抑制剂

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免疫检查点在免疫调节中的作用

💊 T细胞激活和抑制受体调节免疫反应和免疫耐受之间的平衡👇

    ① 与抗原呈递细胞(APC)上的主要组织相容性复合物(MHC)分子结合的抗原通过T细胞受体与T细胞相互作用

    ② B7配体与T细胞表面的共刺激CD28受体产生信号级联反应，导致T细胞活化

    ③ B7配体与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性细胞死亡受体1(PD-1)结合抑制T细胞活化

💊 CTLA-4和PD-1均为抑制T细胞活化的免疫检查点，调节不同阶段的免疫反应，避免免疫冗余

    ✔ CTLA-4阻断淋巴器官中的早期T细胞活化

    ✔ PD-1在外周组织和肿瘤微环境的免疫反应后期抑制T细胞活化

💊 免疫检查点抑制剂(ICI)是针对CTLA-4、PD-1和PD-L1检查点的单克隆抗体👇，通过靶向共抑制信号通路增强抗肿瘤T细胞功能

💊 多种ICI已获准使用

    ✔ 抗PD-1药物：派姆单抗、纳武单抗和西米普利单抗

    ✔ 抗PD-L1药物：atezolizumab 、avelumab和durvalumab

    ✔ 抗CTLA-4药物易普利姆玛

💊 目前正在研究多个新的免疫检查点目标👇

💊 尽管肿瘤治疗结果令人鼓舞，但ICI可导致高达80%的患者出现免疫相关不良事件(irAE)，范围从轻度到重度

💊 irAE是由CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制导致的免疫系统过度激活引起的

💊 irAE可影响任何器官系统，通常涉及皮肤、胃肠道、肝脏和内分泌系统

💊 急性肾损伤(AKI)、肾小管和肾小球疾病，以及ICI的几种电解质异常都有报道

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ICI相关的急性肾损伤

💊 ICI不通过肾脏或肝脏排泄，清除通过血浆和组织中的蛋白水解分解代谢发生

💊 ICI具有较长的半衰期(6-27天)，且在给药后的数周内观察到免疫介导作用

💊 肾小管间质损伤是免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤(ICI-AKI)的主要原因，尽管也有肾小球疾病的报道👇

免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤的发病率和危险因素

💊 在大型多中心回顾性研究中，报告的ICI-AKI发生率为2%–5%，但一些单中心研究报告了更高的发生率

💊 两项大型多中心回顾性队列研究报告了567名患者的ICI-AKI的临床特征、危险因素和结局👇

💊 ICI启动后发生AKI的中位时间为14-16周

💊 急性肾小管间质性肾炎(ATIN)是ICI-AKI最常见的病理原因，在接受肾活检的患者中占83%–93%

💊 ICI-ATIN的危险因素

    ✔ 同时使用已知会导致ATIN的药物，例如质子泵抑制剂(PPI)

    ✔ 既往或同时存在非肾脏irAE

    ✔ 存在CKD

💊 可能机制

    ✔ ICI-ATIN是一种免疫介导的反应，而不是直接药物毒性

    ✔ 肾小管细胞表达PD-L1，保护其免受T细胞介导的自身免疫

    ✔ ICI破坏肾小管细胞和休眠的自身反应性T细胞之间的外周耐受性

    ✔ 肾脏中效应T细胞的激活导致肾小管间质损伤

免疫检查点抑制剂相关性急性肾损伤的诊断

💊 肾活检是确诊ICI-AKI病因的金标准

💊 目前描述的ICI-ATIN的非侵入性测试👇，无法对ICI-ATIN确诊

💊 如果由于医学禁忌症而无法进行肾活检，且临床和实验室检查结果提示ATIN，可根据经验使用皮质类固醇

💊 非ATIN的经验性皮质类固醇使用可能会导致不必要的类固醇相关副作用、癌症免疫治疗的不当中断，影响癌症治疗的疗效 

免疫检查点抑制剂相关急性肾小管间质性肾炎的治疗

💊 ICI-ATIN 的治疗方法不是基于来自临床试验的证据，而是基于专家意见和实践

💊 治疗包括

    ✔ 停用ICI

    ✔ 停用任何已知会导致ATIN的药物

    ✔ 使用皮质类固醇，👇图示国家综合癌症网络(NCCN)建议指南

💊 皮质类固醇治疗的总持续时间不明确，范围为6至14周

💊 在大型研究中，64%–85%的患者在中位7周治疗后肾功能完全或部分恢复

💊 早期开始使用皮质类固醇与较高的肾脏恢复率有关

💊 类固醇难治性和类固醇依赖型ICI-ATIN的最佳管理尚不清楚

💊 英夫利昔单抗、霉酚酸酯、托珠单抗和利妥昔单抗已成功用于少数患者

复发性免疫检查点抑制剂相关的急性肾损伤

💊 大型研究提示再次暴露ICI后AKI复发的发生率为16.5%–23%，且复发性AKI与较高的死亡率相关

💊 ICI 再次暴露后AKI复发的中位时间为7-10周

💊 预防复发性ICI相关AKI的策略

    ✔ 与ICI同时使用低剂量皮质类固醇

    ✔ ICI类别转换

    ✔ 避免双重ICI药物

💊 然而最近的一项研究表明同时使用皮质类固醇不会影响复发性ICI相关AKI的发生率

💊 ICI-AKI后重新使用ICI的决定并不简单，取决于肿瘤对ICI治疗的反应可能性和替代治疗方案的存在。需与患者讨论预期寿命、生活质量和未来肾脏替代治疗的潜在需求

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ICI相关的肾小球损伤

💊 尽管ATIN是ICI-AKI最常见的病理原因，有报道示使用ICI会导致多种肾小球疾病👇

💊 41%的病例伴随ATIN

💊 ICI与ICI相关肾小球疾病发展之间的中位时间为12周

💊 大多数患者ICI停药和皮质类固醇治疗，少数患者接受了额外的免疫抑制，如利妥昔单抗或环磷酰胺

💊 患有ICI相关肾小球疾病的患者死亡率增加，肾脏恢复不良

    ✔ 73% 的患者肾脏完全或部分恢复

    ✔ 19% 的患者仍然依赖透析

💊 除了引起新发肾小球疾病外，使用ICI还可导致原发性肾小球疾病复发

💊 目前ICI相关肾小球疾病的病理生理学和最佳治疗尚不明确

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ICI相关的电解质紊乱

💊 使用ICI时报告了几种电解质紊乱，包括低钠血症、低钾血症和高钙血症

💊 ICI相关的低钠血症可由肾上腺功能减退和甲状腺疾病引起

💊 由于胃肠道或肾钾丢失，ICIs可引起低钾血症。近端和远端肾小管酸中毒(dRTA)可能是ICI相关ATIN的表现.最近的一系列病例表明，代谢性酸中毒和低钾血症可能先于血清肌酐升高

💊 ICI可因多种原因引起高钙血症，包括肾上腺功能减退和甲状腺疾病等内分泌疾病、类肉瘤样肉芽肿病、甲状旁腺激素相关肽和潜在恶性肿瘤的过度进展

5

肾移植受者中ICI的使用

💊 由于使用免疫抑制药物，实体器官移植(SOT)受体的抗肿瘤T细胞反应减弱

💊 ICI可以激活SOT受体中的同种异体反应性T细胞，导致急性同种异体移植排斥和移植肾失功👇

💊 三联药物免疫抑制方案和mTOR抑制剂的使用与较低的同种异体移植排斥风险相关

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ICI在终末期肾病中的应用

💊 ICI不被肾脏清除，因此终末期肾病(ESKD)患者中不需要调整剂量

💊 在ESKD患者中使用ICI的数据目前仅限于病例报告和小型病例系列

💊 最近的一篇文章分析了先前发表的98 名接受ICI的ESKD患者的数据。49% 的患者发生免疫相关不良事件；发病率与在一般人群中观察到的发病率相当

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嵌合抗原受体T细胞疗法

💊 CAR-T细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗

💊 CAR-T细胞通过嵌合受体识别肿瘤细胞上的表面靶标，该受体由融合到细胞内信号结构域的细胞外结合剂(通常是抗体片段)组成

💊 CARs是基因工程自体T细胞，具有针对肿瘤抗原的表面受体，这些工程表面受体可以独立于人类白细胞抗原识别肿瘤抗原或MHC

💊 由于MHC下调而逃避天然T细胞检测的肿瘤细胞可以被CAR-T细胞靶向，从而避免了T细胞受体和MHC-抗原复合物之间的结合需要

💊 CAR的制造方法是通过白细胞分离术从患者身上获得外周T细胞➡通过病毒载体在体外引入融合蛋白CAR ➡体外扩增CAR-T细胞➡淋巴细胞耗竭预处理化疗后➡CAR-T细胞注入患者体内以靶向肿瘤抗原👇

💊 抗原识别后，CAR-T细胞数量迅速增加，引起细胞因子释放综合征(CRS)、巨噬细胞激活综合征/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和免疫效应细胞相关神经综合征(ICANS)

💊 CRS是由炎性细胞因子驱动的全身炎症反应，可引起多器官功能障碍

💊 👇表示相关的肾脏损伤总结

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CAR-T细胞治疗相关的急性肾损伤

💊 CAR-T治疗后AKI的主要原因是血流动力学，导致肾脏灌注不良

💊 CAR-T治疗后的CRS可导致细胞因子介导的血管舒张、毛细血管渗漏、血管内容量减少、心输出量减少和肾灌注不足

💊 CAR-T治疗后AKI的发生率在5%和30%之间

💊 对22项队列研究的系统评价显示，使用CAR-T治疗的AKI的总体风险为19%，需要肾脏替代治疗的AKI发生率为4%

💊 大多数CAR-T相关的AKI发作往往是轻度的，并且在大多数情况下，在早期建立血流动力学支持的情况下，肾脏会恢复

💊及时识别和适当的液体治疗对于CAR-T治疗相关AKI的管理至关重要

💊 危险因素包括3-4级CRS、既往自体或同种异体干细胞移植

💊 个例报道

    ✔ CAR-T治疗报告由于肿瘤溶解综合征引起的AKI，尽管发生率较低

    ✔ 报告了一例塌陷性局灶节段性肾小球硬化病例

    ✔ CAR-T治疗相关的巨噬细胞激活综合征/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的患者出现了新发蛋白尿

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CAR-T细胞治疗相关的电解质紊乱

💊 在CAR-T治疗中报告了几种电解质异常，包括低钠血症、低磷血症和低钾血症

💊 确切机制尚不清楚

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CAR-T细胞治疗在实体器官移植受者中的应用

💊 CAR-T细胞疗法对移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)的SOT受者的疗效尚不清楚

💊 在最近发表的一份研究中，三名患有PTLD的SOT接受者接受了CAR-T 治疗，三名患者都出现了CRS或ICANS的并发症。两名患者需要对AKI进行肾脏替代治疗接受👇

💊 CAR-T治疗的SOT接受者的免疫抑制药物的最佳管理尚不清楚

💊 需要研究以确定CAR-T治疗的适应症和SOT接受者免疫抑制的最佳管理 

💊 ICI和CAR-T疗法的治疗成功彻底改变了癌症治疗

💊 这些疗法非常有效，但与肾毒性有关

💊 需要前瞻性研究来解决有关ICI相关肾损伤的几个未解决的问题，例如ICI-ATIN类固醇治疗的最佳持续时间和剂量、类固醇保留疗法的效用、类固醇难治性和类固醇依赖性ICI-ATIN的管理， ICI暴露后复发性ATIN的治疗，以及预防同种异体肾移植排斥反应的免疫抑制方案

💊 预计新一代CAR-T疗法的使用将增加，不仅用于血液系统恶性肿瘤也适用于实体器官肿瘤

💊 因此研究新的CAR-T疗法对肾功能的影响至关重要

💊 需要未来的研究来扩大我们对免疫治疗相关肾病发病机制的理解，以制定更好的诊断和治疗策略

Ref

1 science 2011 25 331(6024):1565

2 Toxins (Basel). 2020 Apr 9;12(4):241

3 Mol Cancer. 2019 Nov 6;18(1):155

4 Current Opinion in Toxicology 2022,31:100362

5 Kidney Int Rep. 2021 Feb 2;6(4):1022-1031

6 Kidney Int Rep. 2020 Oct 16;6(1):66-77

7 Kidney Int, 100 (07 2021), pp. 196-205

8 Am J Transplant. 2021 Feb;21(2):809-814

by 肾世风云 · 钟钟 

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