Science子刊：这种肠道细菌通过产生大量组胺诱导内脏疼痛

来源丨中国生物技术网 

在过去的十多年里，关于肠道微生物组（即肠道菌群）的重要性已经被越来越多的研究报道。一言以蔽之：肠道菌群是决定宿主健康的关键因素之一。健康的肠道拥有丰富多样的细菌群落；而多样性低、不平衡的菌群组成导致肠道生态失调，与一系列疾病状态有关。 

长期以来，许多研究已经发现患有炎症性肠病和肠易激综合征（IBS）等胃肠道疾病的患者肠道菌群组成发生了显著变化，而且肠道免疫激活会导致外周和痛觉神经过度敏感，但具体的病理生理机制在很大程度上仍是未知的。科学家们认为，携带信号分子的细菌、代谢物、神经递质等调节着外周和中枢神经的敏感度，从而影响疼痛的发展和长期性；而改变饮食可能有助于治疗特定类型的慢性疼痛。这是一个目前正在探索的热点领域，或将对未来慢性疼痛管理产生重要影响。 2022年7月27日，麦克马斯特大学和皇后大学的研究团队在 Science 子刊  Science Translational Medicine  上发表了题为： Histamine production by the gut microbiota induces visceral hyperalgesia through histamine 4 receptor signaling in mice 的研究论文。 该研究发现， 一种能产生高水平组胺的肠道细菌是导致肠易激综合征 （IBS） 患者腹痛发作的罪魁祸首 。因此，特定饮食或靶向细菌组胺生成通路或是缓解慢性疼痛的新方法。

在这项新研究中，该团队首先检查了来自加拿大和美国的肠易激综合征 （IBS） 患者队列的粪便菌群样本。在对这些患者进行了几个月的随访后发现，患者报告剧烈疼痛时尿组胺水平较高；而在无疼痛感时尿组胺水平较低。组胺是一种已知的神经免疫调节剂 （疼痛介质） ，由特定肠道细菌产生。 临床研究表明，肥大细胞参与IBS患者内脏疼痛，表现为患者结肠组织中肥大细胞增生、活化并靠近神经末梢，与结肠腔内蛋白酶共同参与感觉神经敏化，从而导致腹痛。该团队此前的研究表明，减少可发酵碳水化合物的摄入可以缓解IBS患者的腹痛。 在实验中，研究人员使用富含可发酵碳水化合物的饮食，在定植高尿组胺IBS患者粪便菌群的无菌小鼠中引发了类似的内脏疼痛。他们证明内脏超敏反应的机制依赖于个体肠道菌群及其代谢活性。

接下来，研究人员鉴定出一种特定肠道细菌可以产生大量组胺，并触发肥大细胞的活化。这个“罪魁祸首”的肠道细菌就是 产气克雷伯菌 （Klebsiella aerogenes） ，研究人员在多达25%的IBS患者的肠道菌群样本中确认了该细菌。 他们发现， 产气克雷伯菌 （Klebsiella aerogenes）将饮食中的组氨酸转化为组胺，然后，通过组胺4受体 （H4R） 激活肠道免疫系统，并将免疫肥大细胞吸入到肠道中，这些激活的肥大细胞产生更多的组胺和其他疼痛信号介质，从而导致内脏过度敏感、神经密度增加和结肠肥大细胞活化相关基因上调。

随后的一系列实验证实，当肠道定植 产气克雷伯菌 （Klebsiella aerogenes）的小鼠被喂食低水平可发酵碳水化合物饮食时，细菌产生的组胺明显减少，同时腹痛缓解。这是由于肠道内细菌发酵和酸度的变化抑制了负责产生组胺的细菌酶。 然而，单纯由细菌发酵引起的肠胀气不太可能解释无菌小鼠内脏痛觉过度敏感的原因。研究人员认为，IBS患者在食用高发酵碳水化合物饮食时，腹胀而非产气本身引发内脏过度敏感。这与之前的研究结果一致。

他们还发现，在随访的IBS患者纵向队列中，疼痛严重程度与细菌产生组胺的水平相关。 总之，该研究证明 产气克雷伯菌 （Klebsiella aerogenes）存在于具有高尿组胺的IBS患者的肠道菌群中。内脏超敏反应可以由个体肠道菌群通过涉及组胺产生的特定饮食-微生物相互作用产生。同时，该研究还解释了IBS患者体内肥大细胞增多的原因，并表明H4R通路在这一过程中发挥了重要作用。 研究人员表示，如果能阻断H4R通路，就可以防止肥大细胞进入结肠，进而防止腹痛的发生。因此，鉴定 产气克雷伯菌 （Klebsiella aerogenes）或具有类似产组胺的细菌来源，可能会为IBS等疾病患者制定饮食建议，或开发靶向H4R通路以缓解慢性疼痛的新疗法。