胃癌潜力靶点：Claudin 18.2

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靶点结构

Claudins（CLDNs）为紧密连接（TJs）蛋白家族，能够连接细胞，形成细胞旁屏障。它们主要分布在胃、胰腺和肺组织中，可以用于疾病的诊断和治疗。CLDNs有四个跨膜结构域（TMDs），NH2和COOH端位于细胞内，另有ECL1和ECL2两个胞外环。磷酸化位点在细胞质位点的C端。CLDN 18.2作为其中一种亚型，由261个氨基酸组成。

CLDNs蛋白结构

CLDN 18.2表达

尽管各种CLDNs在同一组织中同时表达，但有些CLDNs成员是以组织特异性方式表达。CLDN 18就是比较典型的例子。CLDN 18在正常组织中表达有限，CLDN18.1的表达仅限于肺部；而Claudin18.2仅在分化的胃粘膜上皮细胞中表达，但在各种原发性恶性肿瘤中广泛表达。

CLDNs的表达也随着癌变的发生而发生逆转，也就是说，在特定组织中下调的CLDNs会在该组织肿瘤中上调，而在特定组织中上调的CLDNs在该组织肿瘤中会下调。

有研究表明，CLDN18.2在原发性胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表达，而相应正常组织中不表达；在晚期印戎细胞癌（SRCC）、巴雷特食管受损鳞状上皮中表达增加。除此之外，CLDN18.2的表达不仅限于原发病灶，其在转移灶中也有高表达，可能参与恶性肿瘤细胞的增殖和趋化。

有研究对414名癌症患者通过免疫组织化学（IHC）研究了不同肿瘤类型中CLDN18.2 的表达情况，总共有4.1%（17/414）的患者为CLDN 18.2阳性，包括胰腺癌（16.7%，1/6）、胃癌（14.1%，12/85）、胆道癌（6.3%，1/16）、泌尿生殖系统/小肠癌（2.2%，1/46）和大肠癌（0.9%，2/203）患者。在17名CLDN 18.2阳性的患者中，有12名是胃癌（GCs）。

不同癌症类型中CLDN18.2表达情况

正常组织中CLDN18.2被埋在胃粘膜里，单抗无法接触，而癌细胞会破坏紧密连接，使CLDN18.2暴露，成为特异性靶点，因此它是极具潜力的肿瘤治疗靶点。

作用机制

CLDNs的表达情况受广泛调控机制的影响，包括遗传背景、表观遗传学改变、转录因子（TFs）和翻译后修饰（PTMs），这些通常由致癌信号通路进行调节。

癌症中CLDNs的表达调控

目前CLDNs（如CLDN18.2）表达促进肿瘤产生的相关机制尚不十分明确。研究中的主要观点是CLDNs激活各种信号通路或蛋白酶，直接或间接地促进肿瘤的发生。

一种直接途径是与其他分子联合，如EpCAM、MT-MMPs、ADAM10和整合素，这些分子激活CLDNs参与信号传导、胞外基质（ECM）降解和受体裂解。

另一种直接方式与转录因子（TFs）有关联，如YAP/TAZ和β-catenin，以诱导TFs的核积累。

间接方式需要两种分子。一种是如MMPs的蛋白酶，它裂解ECM以释放GFs来激活RTK/PI3K、MAPK、TGF-β/SMAD和JAK/STAT途径。另一种是蛋白激酶，如SFK、ABL和Tyk2，它们可以使下游分子磷酸化，但相关具体机制尚不清楚。

相关信号通路之间相互联系，整合了来自CLDNs的信号，促进肿瘤的产生。

CLDNs表达促进肿瘤产生的相关机制

此外，有研究表明，CLDN18 敲除小鼠会发生上皮内瘤变，这表明CLDNs也会起到抑制肿瘤的作用，但目前具体机制同样尚不明确，研究表明有三种可能的机制。

A.当组装成TJs时，CLDNs阻止微生物、毒素和生长因子通过细胞旁空间，防止炎症的发生，炎症是癌症最常见的易感因素，而生长因子能够通过与基底膜上受体的结合促进肿瘤的转化和生长。

B.在TJs复合物中，CLDNs在膜下区间结合并保留了许多其他信号通路的关键要素，直接抑制其激活，或通过其他支架蛋白（ZOs为主）间接抑制其激活。在这些分子中，YAP/TAZ、β-catenin和PDK1都是著名的致癌驱动因子。

C.基底膜上的CLDNs与整合素共同定位并形成蛋白复合物，以维持上皮细胞的附着并抑制细胞增殖。

CLDNs表达抑制肿瘤产生的相关机制

CLND18.2靶向治疗

目前，已经开发了针对CLDN18.2进行癌症治疗的多项免疫疗法，包括单克隆抗体、双特异性抗体（BsAbs）、CAR-T细胞和ADC疗法。

单抗

Astellas Zolbetuximab

Zolbetuximab（IMAB362）是第一个针对CLDN 18.2进行开发的药物，也是目前进展最快的药物。它是一种结构嵌合的IgG1单克隆抗体，能特异性地与肿瘤细胞表面的CLDN18.2结合，从而引发抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）、细胞凋亡并抑制细胞增殖。

Zolbetuximab原研企业是Ganymed公司，2016年，Astellas将其收购。目前Zolbetuximab有两项适应症在临床研究中，用于治疗胃或胃食管连接处腺癌的3期临床和用于治疗胰腺癌的2期临床（ILUSTRO）。

去年，Astellas在“Annals of Oncology”上公布其2期临床试验（FAST）结果。FAST试验主要研究IMAB362与EOX方案联合治疗CLDN18.2阳性胃癌的疗效和安全性。

IMAB362+EOX方案联合治疗与EOX方案的对比效果如下：Claudin 18.2表达患者比例≥70%，接受Zolbetuximab+EOX方案治疗的mPFS为9个月，mOS为16.5个月；接受EOX方案治疗的mPFS为5.7个月，mOS为8.9个月。

Zolbetuximab+EOX方案联合治疗总体可耐受，不良事件可控。

此外，针对IMAB362开展的其他临床研究结果展示在下图。

科济药业AB011

AB011是一款重组人源化抗Claudin18.2单克隆抗体注射液，也是我国自主研发的首个针对Claudin18.2的单抗。

临床前研究结果显示AB011有良好的安全性和有效性。当与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合使用时，在肿瘤小鼠模型中表现出强大的体内抗肿瘤活性。目前，AB011正在我国开展治疗Claudin18.2阳性实体瘤的I期临床研究。

双抗

安进/百济神州 AMG-910

AMG-910由安进和百济神州共同开发，是一种半衰期延长(HLE)的CD3/CLDN18.2双特异性T细胞连接子（BiTE）抗体，通过与肿瘤细胞的CLDN18.2和T细胞的CD3结合，将T细胞重定向至肿瘤细胞，使肿瘤细胞裂解以杀死肿瘤细胞。

BiTE是一种小而灵活的分子，容易扩散，可以迅速从给药部位移动到病变部位，以高亲和力将细胞毒性T细胞重定向至肿瘤细胞。其结构由来自抗TAA和抗CD3单抗的单链可变片段（scFvs）构成，一个短的连接物将它们连接起来。

BiTE结构及作用机制

AMG910针对CLDN18.2阳性GC /GEJ腺癌患者的I期临床申请于2020年7月1日获CDE受理，研究（NCT04260191）已于2022年6月完成。该试验的主要终点包括剂量限制性毒性，以及治疗中出现的不良事件。次要终点包括AMG-910的药代动力学、客观反应、反应持续时间、进展时间、6个月和1年无进展生存期以及1年和2年总生存期。

启愈生物Q-1802

Q-1802是一种针对PD-L1和CLDN18.2的双抗，它能与CLDN18.2结合发挥ADCC作用。另一方面，抗体识别PD-L1的部分会阻断PD-1信号传导，激活先天免疫和适应性免疫。

动物实验表明，Q-1802可以准确地靶向肿瘤组织，对肿瘤细胞有很强的杀伤力，适用于CLDN18.2表达的晚期实体瘤。

针对晚期实体瘤患者的I期临床试验（NCT04856150）于2021年2月27日获得FDA批准，并于今年6月在ASCO年会上公布了最新研究结果。

结果显示截至2022年1月20日，共有9名患者被纳入1a期，Q-1802在10mg/kg以下没有DLT，目前正在对20mg/kg剂量进行DLT评估，最常见的肿瘤类型是消化道癌症。最常见的治疗相关不良事件是胃肠道AE（66.7%），包括恶心，呕吐，腹痛和腹泻。第二种常见的TRAE是IRR（输液相关反应）（33.3%），包括疲劳，发热，寒战，面部疼痛，没有因研究相关治疗的死亡报告。目前来看，Q-1802在10mg/kg的剂量下呈现安全和良好的耐受性。

CAR-T

CAR-T细胞疗法通过基因工程使T细胞表达CAR，该CAR包括细胞内T细胞信号域和靶向肿瘤相关抗原（TAAs）的胞外抗原识别结构，重定向并激活T细胞特异性消除肿瘤细胞。CAR-T细胞的制备主要包括T细胞分离，对T细胞进行基因改造，T细胞体外扩增，以及将编辑好的T细胞输给患者。

科济生物 CT041

CT041是靶向CLDN18.2的自体CAR-T产品，用于治疗CLDN18.2阳性GC/GEJ和PC。

目前CT041正在中国开展针对晚期GC/GEJ腺癌的Ib/II期临床研究（CT041-ST-01, NCT04581473），今年6月在ASCO年会上公布了该研究的最新结果。

Ib/II期包括剂量递增（Ib）阶段和计量确认（II）阶段。Ib阶段剂量为2.5 × 108和3.75×108 cells。Ib期的主要目标是评估CT041初次输液后4周内的安全性和耐受性，并确定推荐的RP2D。第二阶段的目标包括总体安全性、初步疗效和PK特性。

安全性方面报告的3级或更高的AE是与淋巴耗竭有关的血液学毒性。

14 名患者中有 8 名 (57.1%) 在首次输注后的首次评估中达到部分缓解 (PR)。ORR为 57.1%。有 3 名 (21.4%) 表现出疾病稳定 (SD)，DCR为 78.6% 。mPFS为5.6个月，mOS为10.8个月。

传奇生物 LCAR-C18S（LB1908）

LB1908是研究性自体CAR-T疗法，通过高亲和力VHH抗体选择性靶向CLDN18.2，可高亲和力结合Claudin18.2，仅对表达CLDN18.2的细胞具有细胞毒性，但对人类原代细胞或表达Claudin 18.1的细胞没有细胞毒性。

目前针对晚期胃癌的I期临床试验（NCT04467853）正在中国开展，同时在今年6月获FDA批准在美国开展I期临床。

ADC

康诺亚/乐普生物CMG-901

CMG-901是世界上第一个进入临床开发的CLDN 18.2 ADC，由靶向CLDN 18.2的人源化单抗CM311和微管聚合蛋白抑制剂MMAE 通过可裂解连接臂偶联而成。这款药物的抗体部分(CM311)可激活抗体依赖的细胞毒效应（ADCC）和补体依赖的细胞毒效应（CDC）协同杀伤肿瘤细胞

相对于单抗CM311，ADC在杀伤Claudin 18.2阳性肿瘤细胞方面的功效更为显著。

2022年4月，康诺亚宣布CMG901用于治疗复发/难治性胃癌及胃食管结合部腺癌已获美国FDA孤儿药资格认定和快速通道资格（FTD）。目前针对晚期实体瘤患者的I期试验正在进行中，旨在评估CMG901的安全性、耐受性、PK和初步抗肿瘤活性，试验分为剂量递增阶段和剂量拓展阶段。

SOTIO SOT-102

SOT102基于一种专有的IgG1单克隆抗体，通过不可裂解的酰胺/肽连接物以位点特异的方式与DAR2轻链形式的高效力蒽环类药物PNU-159682的衍生物结合。该抗体的效应功能已被修改，以减少FcRγ的相互作用，同时主要保持FcRn的结合。

临床前研究表明SOT102有效地内化并显示出目标特异的细胞毒性活性，并且在各种适应症的患者衍生的异种移植体内发挥出色的抗肿瘤效力。

患有胃癌和胰腺癌的患者中，有很大一部分人表达了低至中等水平的CLDN18.2，这些患者都是SOT102的目标人群。目前这款药已经获FDA批准进入临床。

目前针对CLDN18.2开发的靶点药物多是用于治疗GC/GEJ腺癌以及胰腺癌，虽然现阶段未有药物上市，但众多企业均已布局不同疗法。由于其在特定肿瘤组织中的高选择性和稳定表达，靶向 CLDN18.2 的候选药物已然成为继HER-2靶向药物之后GC治疗的潜力替代方案。

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