感染性休克中的去甲肾上腺素：喜忧参半

脓毒症的定义是宿主对感染的反应失调，导致危及生命的器官功能障碍，是医院死亡的最常见原因，也是全世界主要的医疗负担。脓毒症的最严重表现是感染性休克。这种血流动力学衰竭发生在内源性儿茶酚胺(肾上腺素和去甲肾上腺素)水平升高的情况下，这是对应激典型的“战斗或逃跑”反应的一部分，在很大程度上与肾上腺受体敏感性降低和肾上腺素能信号改变有关。为了克服这些改变并恢复组织灌注，儿茶酚胺在感染性休克患者中给予超反应剂量的治疗。

如今，去甲肾上腺素仍是脓毒性休克的主要升压治疗手段。尽管去甲肾上腺素的救生特性是无可争议的，但越来越多的实验证据表明，过量的去甲肾上腺素输注剂量或持续时间可能会对患者的预后产生不利影响，因为它对免疫、代谢和凝血有多重“附加”影响。临床前资料显示去甲肾上腺素治疗可发挥免疫抑制作用，并可能促进感染；也就是说，去甲肾上腺素已被证明可以改变暴露在细菌激动剂下的白细胞表型，使其具有更强的抗炎作用，减少促炎细胞因子如TNF-a(肿瘤坏死因子- 9a)的产生，增加抗炎细胞因子IL-10的产生，并在体外和动物研究中增强细菌生长。

然而，到目前为止，去甲肾上腺素的免疫效应还从未在人体中进行过详细的研究。Stolk和他的同事在RCCM（BLUE）杂志报道了一组全面床边临床研究，为去甲肾上腺素对脓毒症有抗炎作用的假设提供了进一步的支持。在体外实验中，作者证实去甲肾上腺素可以减少促炎介质和活性氧的产生，并通过微生物或其组分(其中革兰氏阴性菌外膜的主要成分LPS)刺激白细胞和单核细胞，增加IL-10的产生。去甲肾上腺素的作用是剂量依赖性的，主要通过β2肾上腺受体介导，并与细胞代谢(糖酵解和氧化磷酸化)的全局降低有关。

通过微渗透泵持续输注去甲肾上腺素，在体内LPS刺激的小鼠中重现抗炎和免疫抑制作用，在盲肠结扎和穿刺诱导的多微生物脓毒症小鼠模型中，去甲肾上腺素将促炎/抗炎血浆细胞因子比值修改为更多的抗炎，这与细菌播散增加有关。在静脉注射LPS的健康受试者中，去甲肾上腺素诱导促炎CXCL10 IFN-g-induced protein-10)适度下降，IL-10血浆水平升高，再次表明有净抗炎作用。

最后，在192例脓毒性休克患者的观察队列中，去甲肾上腺素的剂量与TNF-a/IL-10比值的降低相关，与抗炎细胞因子平衡更一致，并且在接受β2受体阻滞剂慢性药物治疗的患者中，这种影响有所缓解。尽管Stolk和他的同事们的广泛和仔细的分析值得补充，但他们的研究并没有提供去甲肾上腺素治疗和临床相关不良结果之间的联系。

例如，尽管之前的一项研究报告的去甲肾上腺素治疗与感染性休克患者死亡率之间的独立联系，但去甲肾上腺素的抗炎作用是否导致感染性休克患者继发感染的易感性增强仍有待确定。此外，Stolk和同事将去甲肾上腺素对脓毒症患者宿主反应的影响的分析局限于血浆TNF-a和IL-10的测量；脓毒症中与免疫抑制相关的其他反应，如循环单核细胞上的主要组织相容性II类表达和T淋巴细胞功能障碍，未被检测。

随着关于去甲肾上腺素潜在有害作用的证据越来越多，是时候让它退出舞台了吗?可能不会。在经历了50多年的挑战后，去甲肾上腺素仍然是脓毒性休克患者中安全性和耐受性最好的一线血管升压药。

尽管如此，Stolk和他的同事们的这篇文章为我们呼吁修订感染性休克患者血管功能障碍管理实践的研究增添了一份清单。与流行的“少即是多”模式一致，最近的证据表明，通过降低感染性休克患者的血压来减少去甲肾上腺素的剂量是安全的。此外，各种非肾上腺素能抗利尿药物已被研究作为儿茶酚胺的替代疗法或辅助疗法，其中抗利尿激素是最有前途的。

尽管与去甲肾上腺素单独使用相比，抗利尿激素在总体死亡率方面没有好处，但它可以减少儿茶酚胺的需求量，这可能会减轻肾上腺素能抗利尿激素对免疫反应的负面影响。重要的是，Stolk和他的同事证明，与去甲肾上腺素相比，抗利尿激素无论在体内还是体外都没有任何免疫调节作用。此外，正如Stolk的研究中所建议的，使用β阻断剂可能是一种有吸引力的策略，以减弱对肾上腺素能应激的过度反应和调节免疫细胞功能。

一项单中心研究评估了滴定剂量艾司洛尔对严重脓毒性休克和心动过速患者的效果，结果显示，使用这种短效β受体阻滞剂治疗减少了对血管升压治疗的需求，改善了心脏性能和患者生存率。Stolk和他的同事首次提供去甲肾上腺素具有抗炎作用的体内人体证据。鉴于感染性休克与各种先天和适应性免疫反应的严重抑制相关，去甲肾上腺素的使用可能进一步打破平衡，使本已脆弱的宿主免疫功能受损。尽管去甲肾上腺素仍然是治疗感染性休克血管功能障碍的最佳选择，但应努力从其所需的血流动力学特性中获得最佳效果，同时限制其不必要的免疫副作用。

---Am J Respir Crit Care Med. 2020 Sep 15;202(6):788-789.