治疗难治性/反复性淋巴瘤的经典靶点-CD19

自从免疫疗法大火之后，攻克肿瘤又变得更容易一些。今天我们要介绍的靶点CD19，就是得益于CAR-T技术，为许多淋巴瘤患者带来了福音。

作者 | 小墙

关于CD19  

CD19抗原是一种95kD的跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族，归类为I型跨膜蛋白，其结构大致可分为三部分：位于细胞质的C端、位于细胞外的N端以及单个跨膜结构域（图1）。研究表明，CD19的生物学功能依赖于细胞质结构域中的三个酪氨酸残基：Y391、Y482和Y513。

图1 CD19的结构模式图

CD19在正常B细胞、肿瘤B细胞以及滤泡树突状细胞中特异性表达。在成熟B细胞表面，CD19与补体受体CD21（CD2）、四肽膜蛋白CD81（TAPA-1）以及CD225，组成多分子复合物（图2）。CD19起到了关键作用，一方面，CD19与BCR结合，作为CD19/CD21复合物的信号亚单位，增强B细胞活化；另一方面，BCR信号需要蛋白酪氨酸激酶（PTK）激活，而CD19可招募并放大Src家族蛋白酪氨酸激酶的激活，此外，CD19还能招募和激活PI3K和下游Akt激酶，增强BCR诱导的对B细胞扩增至关重要的信号传导。

图2 CD19是BCR信号传导的关键

CD19在大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B细胞淋巴瘤中表达。人们已经开发了一些针对CD19的单克隆抗体（如blinatumomab）和抗体偶联药物（如SAR3419（huB4-DM4）），但疗效十分有限。

CD19 CAR-T疗法  

抗CD19嵌合抗原受体修饰T细胞（CD19 CAR-T）是一种有效的免疫疗法，在治疗化疗无效或复发患者中表现出显著的活性。CAR-T疗法旨在将患者的自体T细胞转化为连续杀伤细胞，以对抗其B细胞淋巴瘤。该疗法首先通过单采收集患者的T细胞，然后用慢病毒或逆转录病毒载体进行基因修饰，以表达嵌合抗原受体（CAR），包括抗体衍生的抗原结合域、跨膜间隔区、共刺激域（通常为CD28或4-1BB）和细胞内信号域（CD3ζ）（图3）。CAR在T细胞上的表达使其对癌症抗原具有高度亲和力，从而对癌细胞产生杀伤作用。CAR-T细胞通常在单采后3-4周送回治疗中心，在接受CAR-T治疗之前，患者需要先进行淋巴消耗性化疗，以防止对CAR-T细胞的免疫反应，有利于CAR-T扩增，然后一次性注入CAR-T细胞，监测疗效和毒性。

图3 抗CD19嵌合抗原受体的结构模式图

总结  

虽然CD19 CAR-T疗法取得了很大的成功，但这种疗法并不是无懈可击，它也会产生一些副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，副作用的严重程度与疾病负担、淋巴滤过方案和CAR-T细胞剂量有关。目前临床上使用Tocilizumab和皮质类固醇来减轻毒副作用。总之，不管是疗效还是毒性，CD19 CAR-T的探索还远未结束。

参考文献

[1]Wang K, Wei G, Liu D. CD19: a biomarker for B cell development, lymphoma diagnosis and therapy. Exp Hematol Oncol. 2012 Nov 29;1(1):36. doi: 10.1186/2162-3619-1-36. PMID: 23210908; PMCID: PMC3520838. [2]Hirayama AV, Turtle CJ. Toxicities of CD19 CAR-T cell immunotherapy. Am J Hematol. 2019 May;94(S1):S42-S49. doi: 10.1002/ajh.25445. Epub 2019 Mar 6. PMID: 30784102. [3]Frigault MJ, Maus MV. State of the art in CAR T cell therapy for CD19+ B cell malignancies. J Clin Invest. 2020 Apr 1;130(4):1586-1594. doi: 10.1172/JCI129208. PMID: 32235098; PMCID: PMC7108913. [4]Abramson JS. Anti-CD19 CAR T-Cell Therapy for B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. Transfus Med Rev. 2020 Jan;34(1):29-33. doi: 10.1016/j.tmrv.2019.08.003. Epub 2019 Aug 29. PMID: 31677848. [5]https://www.jwtherapeutics.com/cn/media/press-release/jw-therapeutics-announces-nmpa-approval-of-relmacabtagene-autoleucel-injection-in-china/

编辑人：💧Transparent

来源：医药速览 2022-07-26