TCR样PD-1激动抗体，抑制自身反应性T细胞

PD-1通路是一个关键的免疫检查点，维持外周血T细胞耐受，调节适应性免疫反应。PD-1受体可以在活化的T细胞上被诱导表达，而其天然配体PD-L1和PD-L2可以在多种免疫细胞和非免疫细胞上表达。阻断型PD-1/PD-L1抗体，在肿瘤治疗取得突破性进展。

PD-1与自身免疫性疾病

在自身免疫性疾病研究中，越来越多的证据表明 PD-1通路发生了损伤。

例如，在1型糖尿病和克罗恩病患者的样本中发现 PD-L1表达异常低，但是PD-1表达升高（ 没有配体激活，也不产生抑制活性）。

1型糖尿病病人PD-L1表达低（Sci Transl Med. 2017）

新诊断1型糖尿病的儿童PD-1hi Tph细胞增加

（Diabetologia. 2019）

使用 PD-1通路抑制剂可导致癌症患者的自身免疫样症状，包括加重先前存在的自身免疫性疾病。

总之，这些发现表明，激活自身反应性淋巴细胞上的PD-1，可能是治疗自身免疫性疾病的一种途径。

PD-1 TCR样激动型双抗

产生有效的PD-1激动，其中一种很有前途的方法是 模拟PD-L1-PD-1在 靶细胞-T细胞界面上的 自然接触。

PD-L1介导的PD-1激活需要配体在细胞-细胞界面的积累，促进PD-1和TCR复合物在免疫突触上共定位。PD-1的连接使SHP2磷酸酶的招募和激活，进而去磷酸化TCR复合物信号分子，包括ZAP-70、SLP-76和PLCγ，导致T细胞抑制。

理想的PD-1激动剂，只能激活直接相互作用的PD-1+T细胞上的PD-1受体，并触发局部免疫抑制，而不损害外周的免疫应答。

为了模拟PD-L1-PD-1的自然结合，Immunocore设计了双特异性PD-1激动剂（* ImmTAAI®分子 ），特异性地结合靶细胞，并同时激活自身反应性T细胞上的PD-1。

*ImmTAAI® (Immune Modulating Monoclonal TCRs Against Autoimmune Disease)将重组PD-L1或抗PD-1激动剂抗体与重组的、亲和力增强的TCR融合。

Immunocore官网

• 抑制TCR传递的激活信号

采用报告基因法测定ImmTAAI®分子的激动活性，具体机制见下图。PD-1被ImmTAAI®分子激活后，会抑制TCR/CD3传递的激活信号，NFAT活性被抑制。

• anti-PD-1 ImmTAA® 比PD-L1 ImmTAA® 抑制效果更佳

anti-PD-1ImmTAAI®不与PD-L1竞争性结合PD-1，所以ImmTAAI®分子会产生附加的PD-1激动效应。

• anti-PD-1ImmTAAI®分子可以保护胰岛细胞不被自身反应性T细胞的杀伤，并抑制IFN-γ分泌。

* Immunocore 2022年1月上市了全球第一款TCR双抗 ，KIMMTRAK (tebentafusp-tebn)(Injection for Intravenous Use 100 mcg/0.5 mL)，治疗特定的葡萄膜黑色素瘤。

Cancers 2019

简评：TCR样PD-1激动双抗可以识别自身反应性T细胞，选择性诱导其发生耗竭，避免产生全身系统性免疫抑制。不过是否临床上有效，还需要关注后续临床数据。

参考文献

• Bertil E. Damato et al, Tebentafusp: T Cell Redirection for the Treatment of Metastatic Uveal Melanoma, Cancers 2019, 11, 971; doi:10.3390/cancers11070971

• Ben Nasr M, et al. PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes. Sci Transl Med. 2017;9(416):eaam7543.

• Ekman I, et al. Circulating CXCR5(-)PD-1(hi) peripheral T helper cells are associated with progression to type 1 diabetes. Diabetologia. 2019;62(9):1681–1688

• Adam P. Curnock et al, Cell-targeted PD-1 agonists that mimic PD-L1 are potent T cell inhibitors, : JCI Insight.  2021;6(20):e152468. https://doi.org/10.1172/jci. insight.152468

来源： 闲谈 Immunology 2022-07-29