新疫苗仅需打一针就能产生足够抗体！狂犬病防治将更高效、便宜

狂犬病是一种由狂犬病毒感染引发的非常严重的人畜共患传染病，一旦出现临床症状，致死率几乎为100%。每年在150多个国家造成近59,000人死亡，其中95%的病例发生在非洲和亚洲[1]。

目前对于狂犬病，世卫组织推荐的预防控制手段主要是使用狂犬疫苗对于经常处于高危险环境人员进行暴露前预防（PrEP）以及对被可能携带狂犬病毒的动物咬伤的人员采取急性暴露后预防（PEP）。暴露前预防使用的疫苗接种至少需要2剂次，而暴露后预防接种通常需要3-5剂次[2]，甚至暴露后即使很快进行了应急接种，也仍然有死亡病例发生。不管是从经济成本控制还是疫苗本身的免疫应答时效角度考虑，都非常有必要对现有疫苗进行进一步的优化。

近日国内外不同研究机构先后发表了自己在新疫苗研发中的临床试验进展，有望在未来改变这种现状。

英国牛津大学研究人员7月27日在The Lancet Microbe杂志发表了题为“Safety and immunogenicity of a simian-adenovirus-vectored rabies vaccine: an open-label, non-randomised, dose-escalation, first-in-human, single-centre, phase 1 clinical trial”的研究论文，主要内容是利用新型的腺病毒疫苗技术，期望针对暴露前预防疫苗在减少接种剂次以及控制疫苗成本方面取得新的突破[3]。

腺病毒载体疫苗是基因工程技术发展后出现的新型载体疫苗，它可以将带有致病性的病毒的具有抗原性的核酸片段（多数为编码病毒外壳蛋白的基因）重组到人工设计的腺病毒基因组上，产生新的安全重组腺病毒注射到人体后，通过腺病毒感染人体细胞，在人体细胞内获得带有致病性的病毒的蛋白作为抗原，免疫系统识别出这些抗原，开始激活自身免疫反应，从而获得抵抗这种病毒的免疫力。

这项研究设计了一个新型的猴腺病毒载体狂犬病疫苗，命名为ChadOx2RabG，通过插入编码狂犬病毒糖蛋白的核酸片断，希望能够得到人体单次注射就能激发足够的身体免疫应答保护的狂犬病毒疫苗。使用的腺病毒载体ChA dOx 2是基于之前一种用于nCoV-19 2019新冠病毒病疫苗（ Vax ze vr ia 、Oxford/阿斯利康）的ChA DOx 1的腺病毒载体血清型变化而来，可以保证低成本制造工艺生产。

研究人员在2020年1月2日至10月28日之间招募了12名参与者，分别设定了三种剂量的ChAdOx2 RabG疫苗单次接种：低剂量5 × 109(3人)、中剂量2 5 ×1010(3人)和高剂量5 × 1010 (6人)。

接种疫苗后，研究人员首先验证了疫苗的安全性。研究人员对参与者接种疫苗后56天内报告的身体状况进行了详细记录，统计后认为试验期间未出现严重的不良事件或反应。参与者报告的反应都是以前的试验和临床中观察到的猿猴腺病毒载体疫苗常见不良反应。

 图1接种疫苗后出现的不良反应 图片来源Daniel Jenkin, The Lancet Microbe 2022

同时为了评估该疫苗的免疫原性，研究人员在疫苗接种后的不同时间点收集了大部分参与者的血液样品，进行了狂犬病毒中和抗体检测和狂犬病毒糖蛋白抗体结合试验。在接种疫苗后1年，参与者还接受了三剂Rabipur (一种灭活狂犬病疫苗)接种，目的是模拟狂犬病毒暴露后免疫原性检测。研究结果表明所有接受中、高剂量疫苗的参与者都能产生狂犬病毒糖蛋白特异性细胞免疫反应。

 
 图2狂犬病毒糖蛋白结合抗体反应 图片来源Daniel Jenkin, The Lancet Microbe 2022

这种以狂犬病毒糖蛋白为抗原策略的腺病毒载体疫苗，有望能够实现低成本、单剂量接种的暴露前预防，将是未来狂犬疫苗在暴露前预防中的一个优化选择。不过该研究目前只是临床一期阶段，参与试验者样本数量并不足够，腺病毒疫苗在狂犬病防治中的应用目前还有待进一步临床研究验证其可行性。

目前在狂犬病防治中更多的被使用的是灭活疫苗，多数为暴露后预防接种，需要多剂量、长时间的接种才能达到预防治疗的效果。灭活疫苗是一种经典的疫苗形式，通过将体外培养的不再具有复制能力的病毒，重新注入人体，刺激机体产生免疫反应，实现对病毒感染的保护。由于使用的被灭活后的病毒不能在细胞内进行复制，不会产生致病性，所以灭活疫苗具有很好的安全性和有效性，目前在各类病毒的疫苗制作中已经得到了广泛的应用。

从中国食品药品检定研究院公示数据显示，目前我国主要采用冻干人用狂犬病毒疫苗，从疫苗培养来源可主要分为人二倍体细胞以及vero细胞两大类。

受培养细胞来源以及制造工艺限制，人二倍体细胞培养的狂犬病毒疫苗目前我国仅批准成都康华生物制品股份有限公司生产；获批生产vero细胞来源的冻干人用狂犬病毒疫苗的公司有辽宁成大生物股份有限公司、长春生物制品研究所有限责任公司、长春卓谊生物股份有限公司、辽宁依生生物制药有限公司、山东亦度生物技术有限公司以及宁波荣安生物药业有限公司。其中可采用2-2-1免疫接种方式的目前有辽宁成大、长春生物和山东亦度。

7月28日，我国依生生物制药有限公司宣布，研发的冻干人用皮卡狂犬病毒疫苗（培养来源Vero细胞）在新加坡获批开展III期临床试验。

依生生物研发的这款疫苗，试图通过在狂犬病毒疫苗中添加皮卡佐剂（PIKA）提高细胞免疫性以及加快体液免疫进程，从而成为具有治疗效果的狂犬病疫苗。这款疫苗采用加速2-2-1免疫程序（即第0、3天各接种2剂，第7天接种1剂），参与试验者在接种后第14天及之后全部达到有效的抗体保护水平（中和抗体滴度≥0.5IU/ml），且在第7天能够比对照疫苗提供更高的血清阳转率。早期高水平的血清转阳速度将有利于抵御暴露后狂犬病病毒感染威胁，挽救生命。同时，在7天内完成三次注射的免疫方案也能够提升病人对疫苗接种的合作依从性。

后续III期临床试验将继续进行随机、比较对照、双盲的多中心临床研究，用于进一步检验该疫苗在健康成人中的免疫原性、安全性和批次一致性。如果该疫苗复合的皮卡佐剂功效能够得到进一步的临床数据支持，对于狂犬病暴露后预防及治疗现状将会有进一步的改善。

希望能早日研发出有效的疫苗，让我们远离狂犬病！也希望各位主子，定时给自己的爱宠做体检和接种疫苗！

参考文献：

1.Rabies. Available online；

2.WHO. Rabies vaccines: WHO position paper, April 2018. WHO Weekly Epidemiological Record 2018; 93: 201–20.

3.Daniel Jenkin, Adam J Ritchie, Jeremy Aboagye, et al. Safety and immunogenicity of a simian-adenovirus-vectored rabies vaccine: an open-label, non-randomised, dose-escalation, first-in-human, single-centre, phase 1 clinical trial. The Lancet Microbe Available online 27 July 2022

撰文｜青草

编辑｜小耳朵