聂广军团队系统总结细菌膜纳米肿瘤疫苗的构建及使用的技术细节

作为个性化肿瘤免疫疗法，肿瘤疫苗通过使用由基因突变产生的肿瘤抗原来激活特定的细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL），然后攻击肿瘤细胞。目前，全世界范围内，已有多款肿瘤疫苗处于临床试验阶段，但这些临床试验中的肿瘤疫苗基本都是通过肌肉注射或皮下注射进行，其中免疫刺激仅限于有限数量的引流淋巴结。由于抗原呈递细胞（APC）在肌肉组织和皮下的分布有限，因此需要佐剂来提高通过这些途径施用的肿瘤疫苗的免疫原性。 

基于载体、佐剂一体化理念，从机体识别细菌并产生免疫的自然现象获取灵感，国家纳米科学中心聂广军团队长期致力于基于细菌膜材料的纳米肿瘤疫苗的开发和研究，并取得了一系列的开创性研究成果。2022年7月25日，国家纳米科学中心聂广军研究员、赵潇研究员和赵瑞芳副研究员在 Nature Protocols期刊发表了题为：Nanocarriers based on bacterial membrane materials for cancer vaccine delivery 的论文【1】。
在这一最新论文中，聂广军团队在前期工作基础上，系统总结了两种不同技术路线的细菌膜纳米肿瘤疫苗（细菌外膜囊泡纳米肿瘤疫苗和杂合膜肿瘤疫苗）的技术细节。同时对其疫苗表征、免疫效果评估和多种肿瘤模型中的抗肿瘤效果评价方法进行了梳理总结。

肿瘤抗原本身的免疫原性较低，需要免疫佐剂和纳米载体递送来增强其免疫原性，才能够激活有效的抗肿瘤免疫反应。目前纳米肿瘤疫苗的发展趋势是开发本身具有佐剂功能的纳米材料。 革兰氏阴性细菌会分泌一类天然纳米颗粒——外膜囊泡（OMV），由于携带了丰富的病原体相关分子模式（PAMP），可以激活宿主免疫系统。肠道细菌同样可以分泌外膜囊泡（OMV），并通过OMV与宿主免疫系统相互作用。更重要的是，肠道细菌分泌的OMV能够穿过肠上皮屏障并与免疫细胞，尤其是发挥抗原呈递作用的树突状细胞（DC）相互作用，发挥免疫调节能力。 肿瘤疫苗通常需要通过佐剂来提高免疫原性，而OMV本身就可以作为天然佐剂，从而实现肿瘤疫苗和佐剂的合而为一。肠道细菌如大肠杆菌很容易进行基因工程改造，也容易发酵和扩大生产规模，从而大量、快速获取OMV。此外，新西兰、澳大利亚等地应批准了一些OMV作为传染病治疗药物，这也证明了其安全性和有效性。 基于OMV的种种优势，聂广军团队和赵潇团队于2021年4月在 Nature Communications 期刊发表论文【2】，提出并开发了一种基于 OMV 的通用肿瘤疫苗平台，将肿瘤抗原与OMV表面的ClyA蛋白融合，可以在OMV表面快速展示肿瘤抗原，用以诱导肿瘤抗原特异性抗肿瘤免疫反应，实现了肿瘤疫苗的“即插即用”。

2021年7月，聂广军团队等在 Science Translational Medicine 期刊发表论文【3】。开创性地将大肠杆菌细胞质膜和自体肿瘤细胞膜整合到纳米颗粒中，开发出了新型个性化癌症疫苗。 动物实验结果表明，在手术切除肿瘤后，这些杂合膜纳米颗粒诱导了强烈的肿瘤特异性免疫反应，提高了小鼠的存活率，能够长期保护小鼠免受肿瘤的再次攻击。
在这两项前期工作基础上，研究团队详细总结了这两种不同技术路线的细菌膜纳米肿瘤疫苗的技术细节，同时对其疫苗表征、免疫效果评估和多种肿瘤模型中的抗肿瘤效果评价方法进行了梳理总结。 在OMV“即插即用”纳米肿瘤疫苗中，主要的细菌成分是细菌外膜，可以有效激活TLR2/4/5信号通路，主要的技术特点是可以将已知的肿瘤抗原快速连接展示在OMV表面，未来可以应用于能够获取肿瘤抗原信息时的定制化肿瘤疫苗。 在杂合膜肿瘤疫苗中，主要的细菌成分是细菌内膜，可以有效激活TLR1/2/6信号通路，主要的技术特点是可以充分利用肿瘤细胞上的真实肿瘤抗原，未来可以应用于难以获取肿瘤抗原信息时的个体化肿瘤疫苗。
总的来说，该团队在前期工作基础上，系统性总结了两种基于细菌膜材料的纳米肿瘤疫苗（OMV即插即用纳米肿瘤疫苗和杂合膜肿瘤疫苗）的技术特点、构建过程以及评价体系，将推动细菌膜材料的未来应用。
国家纳米科学中心赵潇研究员和赵瑞芳副研究员为该论文的共同第一作者，聂广军研究员为通讯作者。
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文