2022ASCO美国肿瘤年会热点：TCR-T细胞治疗成热点

近年来，免疫细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面获得重大进展，这引起全球研究人员的热情，将目光引入到免疫细胞疗法治疗实体瘤上。

TCR-T免疫细胞疗法是其中的临床研究热门方向之一。根据美国临床试验注册库的数据，以TCR-T作为词条搜索，目前在研癌症临床共有58项正在进行临床试验，主要分布在美国和中国，其中20项位于二期临床，处于研发第一梯队。

一项关于TCR-T治疗实体瘤的临床研究成功登上2022年美国临床肿瘤学会（ASCO)年会，足以说明TCR-T疗法站在了肿瘤治疗的最前沿。

认识TCR-T疗法

TCR是T细胞表面的特异性受体，可以与CD3结合形成TCR-CD3复合物，从而识别并结合MHC呈递的抗原激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。TCR-T（TCR疗法的简称）的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。

TCR-T细胞结构如下图所示，TCR 复合物是由两条不同的肽链 TCRα 和 TCRβ 组成的异二聚体，并被四个 CD3 链包围。MHC I 类分子呈递癌细胞的细胞内抗原肽，用于识别 T 细胞受体。

TCR-T疗法的优势

最近，在国际期刊免疫学前沿（Frontiers in Immunology）刊载了一篇关于TCR-T最新研究综述，具体阐述TCR-T在实体瘤治疗的新兴策略，并交代TCR-T疗法的优势与前景。

在与CAR-T疗法相比，TCR-T在治疗实体瘤时，表现出更大的优势。

首先，TCR可以识别来自表面和细胞内蛋白质的表位，能够检测范围更广的靶标，包括TAA、癌种系抗原、病毒癌蛋白和新抗原；CAR-T只能识别位于细胞膜表面的抗原。

其次，CAR-T常常难以浸润至实体瘤内部，而TCR-T更容易浸润到实体瘤内部。

再者， TCR-T敏感地检测低表位浓度，低至单个分子；而CAR-T 激活需要更高浓度的靶抗原 。

最后，CAR-T细胞会引起强烈的免疫风暴的后遗症，相对而言，TCR-T的临床试验出现免疫风暴频率较少，其严重程度较低，研究人员认为，这可能与TCR-T 细胞使用天然 T 细胞信号传导机制有关。

TCR-T抗原选择成关键

尽管TCR-T细胞可以靶向所有肿瘤抗原，但迄今为止确定的具有足够安全性和有效性的靶点数量仍然有限。

TCR-T疗法的挑战与解决方法

研究人员在总结TCR-T疗法当前的挑战指出，为TCR-T细胞治疗选择合适的靶抗原时，首要考虑的应该是抗原的高特异性。通常选择在肿瘤中高表达但在正常组织中低水平表达的靶抗原来限制任何潜在的脱靶效应和由破坏表达靶抗原的正常组织引起的剂量限制毒性。

迄今为止，大多数TCR-T细胞疗法的临床试验都针对CT抗原和病毒抗原，其中NY-ESO-1是最常针对的，占迄今为止试验的 37%。

TCR 基因治疗中考虑的其他肿瘤特异性抗原包括突变抗原和新抗原，其中大多数是安全的靶标，因为它们在肿瘤细胞中特异性表达。

TCR-T实体瘤临床研究进展

TCR-T在实体瘤中的初步临床研究显示出有希望的结果。

据研究人员统计，亲和力增强的NYESO1-TCR在转移性黑色素瘤患者中实现了45-55%的临床缓解率，在转移性滑膜肉瘤患者中实现50-61%的临床缓解率。

相同的NYESO1-TCR在多发性骨髓瘤患者中实现了80%的临床缓解率，没有明显的副作用，包括70%的完全缓解率，中位无进展生存期为19个月。

最近，一项针对HPV-16 E7的TCR-T在转移性HPV相关上皮癌中的1期试验实现了50%的临床反应率（6/12名患者），其中4/8名患者对PD-1阻断剂无效。

一项针对KK-LC1的t细胞受体基因治疗胃癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌和其他KK-LC1阳性上皮性癌症的I期试验登上2022年美国临床肿瘤学会（ASCO)年会。ASCO作为世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，和与会者一起分享探讨当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。TCR-T登上顶尖学术舞台，充分印证了它的研究前景。

TCR-T疗法的展望

TCR-T细胞疗法是一种新兴的肿瘤治疗方式，已成为恶性肿瘤治疗研究的热点领域。但TCR-T细胞疗法的临床应用仍然具有挑战性，为进一步充分发挥其潜力，还需优化 TCR-T 靶抗原的系统选择、肿瘤抗原异质性的影响以及 TCR 基因转移中的安全问题。这种优化是一个复杂的跨学科问题，它集成了免疫肿瘤学、肿瘤生物学和基因工程。解决这些问题并将其应用于TCR-T细胞产品的开发，将推动TCR-T细胞成为抗癌治疗的重要组成部分。

在当前实体瘤治疗领域，NK/CIK/DC-CIK等免疫细胞联合常规治疗，已有大量临床研究表明安全且效果显著，可作为肿瘤治疗新的选择方案。

参考文献：

1.Emerging Strategies in TCR-Engineered T Cells.[J]Front.Immunol.2022volume

2.TCR-T Immunotherapy:The Chanllenges and Solutions. [J]Front.Immunol.2022

3.clinicaltrials.gov

4.2022年ASCO年会

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