2022 SGO|晚期卵巢癌一线维持治疗再迎接新选择！

卵巢癌被称为“妇癌之王”，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，虽其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但病死率居妇科恶性肿瘤之首。PARP抑制剂是一种根据“合成致死”原理研发的抗癌药，可选择性杀伤肿瘤细胞的同时不对正常体细胞产生影响。PARP抑制剂能大大提高卵巢癌患者的无进展生存期与总生存期，改变原来卵巢癌患者5年生存率低迷的局面。奥拉帕利作为全球第一个获批上市的PARP抑制剂，无疑为卵巢癌的治疗带来了新的曙光。目前我国获批上市的治疗卵巢癌的PARP抑制剂有奥拉帕利、尼拉帕利、帕米帕利以及氟唑帕利。本文摘取了两项PARP抑制剂相关的最新研究进展，以飨读者。      

晚期卵巢癌一线维持治疗再迎接新选择

PRIME研究是一项使用尼拉帕利个体化起始剂量维持治疗新诊断晚期卵巢癌疗效和安全性的随机双盲安慰剂对照的III期临床试验。入组条件包括患有FIGO III或IV期卵巢癌、高级别浆液性或子宫内膜样癌；既往接受过初始或间歇性减瘤术（无论术后肿瘤残留状态）；对一线铂类化疗完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。PRIME研究将384名患者按2:1随机分组，接受尼拉帕利（n=255）或安慰剂（n=129）治疗36个月或直至疾病进展、死亡或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是在ITT人群中通过独立盲法中心评估（BICR）的中位无进展生存期（PFS）[1]。 疗效结果显示：尼拉帕利一线维持治疗显著延长ITT人群的中位PFS（24.8个月vs 8.3个月，HR 0.45，95%CI 0.34-0.60，P＜0.001）。 根据PRIME研究预设的亚组分析，无论胚系BRCA（gBRCA）突变状态，尼拉帕利均能够延长患者PFS。在gBRCA突变患者中，尼拉帕利组中位PFS尚未达到（95%CI，22.3-NE），而安慰剂组10.8个月（95%CI，8.3-19.3）（HR 0.40，95%CI 0.23-0.68，P＜0.001）。在非gBRCA突变患者中，尼拉帕利组中位PFS 19.3个月（95%CI 13.8-NE），对比安慰剂组8.3个月（95%CI 5.6-11.2）（HR 0.48，95%CI 0.34-0.67，P＜0.001）。  
且在非gBRCA突变组中，无论同源重组修复缺陷（HRD）状态均观察到尼拉帕利PFS获益。PRIME研究结果支持了尼拉帕利个体化起始剂量作为新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗选择，且与生物标记物状态无关。  
尽管PRIME研究展现了一定获益，但数据成熟度尚且不足，未能提供长期随访下的生存方面的循证医学证据。奥拉帕利作为全球第一个获批上市的PARP抑制剂，各项研究都较国产药物开展得更早，在卵巢癌治疗领域的探索处于领先地位，其标志性研究SOLO-1研究使得卵巢癌一线维持治疗正式进入PARP抑制剂的新时代。SOLO-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，用于评估与安慰剂相比，奥拉帕利作为一线单药维持治疗在新诊断BRCA1/2突变的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者中的疗效和安全性。入组人群随机2:1分配接受奥拉帕利单药（300mg Bid）或安慰剂作为一线标准治疗后的维持治疗，治疗持续2年或直至疾病进展。
2018年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会首次公布了SOLO-1研究数据，并同步登上了The New England Journal of Medicine（NEJM），2021年10月国际知名肿瘤期刊THE LANCET Oncology上全文发表了SOLO-1研究的5年随访数据，数据显示[2]：奥拉帕利组中位PFS长达56个月（95%CI 41.9-未达到），而安慰剂组仅为13.8个月（95%CI 11.1-18.2），奥拉帕利相比于安慰剂可以降低67%的疾病进展或死亡风险（HR 0.33，95%CI 0.25–0.43）。奥拉帕利组中有48%的患者实现了5年无疾病进展，而安慰剂组仅为21%，意味着奥拉帕利维持治疗让患者长期无进展生存成为了现实。 奥拉帕利作为BRCAm新诊断卵巢癌患者维持治疗的标准方案，上市以来已经积累了许多真实世界中的用药经验和证据，期待以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂能在卵巢癌治疗中发挥更大的作用。  

卵巢癌患者对PARP抑制剂耐药分子机制探索

虽然PARP抑制剂能够为广大卵巢癌患者带来一定获益，但随着PARP抑制剂的广泛应用，有一部分患者对PARP抑制剂产生耐药。既往研究已经证实，BRCA回复突变（reverse mutation）可以导致患者获得性耐药，BRCA基因回复突变是一种体细胞突变，它可以恢复现有生殖系和/或体细胞功能缺失的BRCA基因突变的开放阅读框（ORF），重建BRCA蛋白功能，使细胞恢复同源重组修复的功能，从而导致细胞对PARP抑制剂和DNA损伤因子的敏感性降低[4]。回复突变的类型包括小的插入与缺失（Indels）、单核苷酸变异（SNV）、基因内大片段缺失，且不仅与原发突变是顺式关系（cis），还呈现多克隆异质性，同一个标本的回复突变可能多达十几或几十种[3-4]。
除了BRCA基因回复突变以外，卵巢癌患者哪些基因特异性改变可导致获得性耐药尚不清楚。ctDNA液体活检目前是精准肿瘤学应用研究中的热点，主要通过检测血液中游离的循环肿瘤细胞（CTCs）或者循环肿瘤DNA片段（ctDNA）等物质来对癌症疾病做出诊断。其原理在于肿瘤细胞在经历凋亡或坏死等阶段时会释放DNA片段进入血液循环系统中，而这些DNA片段往往包含了肿瘤的体细胞突变，同时其丰度与肿瘤的大小和阶段紧密相关，但ctDNA在预测PARP抑制剂应答的潜在能力尚待探索。    
此项研究报告通过分析卵巢癌患者ctDNA探索了PARP抑制剂耐药性[5]。该研究纳入了自2018年1月起接受PARP抑制剂治疗的患者，对BRCA突变患者在接受PARP抑制剂治疗前全血采样，之后每3个月取样直到PARP抑制剂治疗进展。在36例患者中，27例有肿瘤二代测序（NGS）数据，并且27例基于患者组织NGS测出的突变，有19例（70.4%）在ctDNA中同样捕获到。此外，这27例患者中有21例（77.8%）应用ctDNA方法能比组织NGS识别出更多的突变（中位数3，范围1-9）。利用PARP抑制剂治疗进展前后的患者配对样本分析显示，进展后样本的肿瘤内异质性增加。获得PARP抑制剂耐药后频繁改变的基因为BRCA1、TP53、BRCA2和ATM，2例患者发生了BRCA回复突变。
研究者表示：连续收集的ctDNA可为PARP抑制剂治疗进展的患者提供有个性化治疗意义的线索。2022年SGO大会提倡打破障碍，呼吁全球妇科肿瘤的治疗需更具公平性，同时也搭建了一座桥梁，为患者提供最佳的治疗方案，关注妇科肿瘤患者的长期生存获益和生活质量的改善，引领未来妇瘤领域治疗方向，也提出一些引人深思的问题。PARP抑制剂的问世对卵巢癌原有的治疗模式产生了深刻的变革，然而如何通过生物标志物驱动，精准选择治疗人群，提供更优的治疗策略是未来探索的方向。      
参考文献：  
[1]Li N,Zhu J,Yin R,et al.Efficacy and safety of niraparib as maintenance treatment in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer using an individualized starting dose（PRIME Study）:a randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial.Presented at:2022 SGO Annual Meeting on Women’s Cancer;March 18-21,2022.Phoenix,Arizona  
[2]Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation（SOLO1/GOG 3004）:5-year follow-up of a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial  
[3]Clin Cancer Res.2017;23(21):6708‐6720.  
[4]Clin Cancer Res.2020;10.1158/1078-0432.CCR-19-2933.  
[5]P.Kim et al.Investigation of PARP Inhibitor Resistance Through the Analysis of Serially Collected Circulating Tumor DNA(ctDNA)in Ovarian Cancer.Scientific PlenaryⅡ:Oral 102.  
本文来源于医学界
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