NRU：下尿路功能障碍治疗新靶点---targeting on the oxidative stress

什么是氧化应激？

在生理状态下，机体中的氧化剂与抗氧化剂共同维持着氧化还原反应的动态平衡（如图1）。一方面，机体主要通过线粒体的呼吸链产生活性氧物质（reactive oxygen species, ROS）。另一方面，又通过超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧途径消除ROS。但在疾病过程中，该稳态遭到破坏，导致ROS大量产生，而抗氧化作用受到抑制，即出现了氧化应激状态。

（图1）  

机体如何防止氧化应激的产生？

核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2）是抗氧化机制发挥作用的重要枢纽（图2）。ROS的产生将促进NRF2的活化，后者进入细胞核内与抗氧化反应元件相结合，从而促进一系列抗氧化酶的基因转录，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化氢酶、血红素氧化酶和过氧化物酶等，以防止氧化产物堆积、恢复氧化还原的内在稳态。但当机体长期处于氧化应激状态时，NRF2被大量消耗、抗氧化途径受到抑制，造成ROS的进一步增多，进而导致线粒体功能障碍、并诱发炎症和凋亡等过程。

（图2）    

氧化应激与膀胱功能障碍

本文重点探讨了糖尿病相关膀胱功能障碍中氧化应激的参与机制。在持续高糖状态下，多元醇途径被激活（图2），一方面生成大量的糖基化终产物，引起ROS的堆积，另一方面持续消耗的NADPH也干扰了抗氧化机制（主要是谷胱甘肽氧化还原循环）的正常运转。受上述影响，逼尿肌、尿路上皮和相关神经组织的结构和功能将都发一系列改变（图3）。例如，在糖尿病早期，由于渗透性利尿作用，引发尿频、逼尿肌代偿性肥厚、兴奋性升高、可伴有逼尿肌过度活动和急迫性尿失禁的症状；随着病程迁移、氧化应激加剧，造成线粒体功能障碍、代谢紊乱和微血管病变，可同时合并炎症和凋亡的过度激活，共同导致逼尿肌功能失代偿、收缩无力和残余尿增多。

（图3）  

未来展望

调节氧化与抗氧化平衡将有望成为下尿路功能障碍的全新治疗靶点。基础研究发现，一些化合物，例如萝卜硫素、甲基巴多索龙、桑葚色素和葡萄籽原花青素等，可通过清除自由基、抑制糖基化终产物生产或激活NRF2通路等机制，改善模型鼠的膀胱功能，具有潜在的临床应用价值。但由于氧化还原反应在各个器官、组织和细胞中的普遍性，盲目地全身性用药难免会造成“双刃剑”效应。因此，我们应当更进一步地去思考药物干预途径、作用靶向性和最佳药物剂量，以提高氧化还原调节治疗药物的效能，促进其临床转化应用。

相关文献：  

1.Song QX et al. Brain-derived Neurotrophic Factor in Urinary Continence and Incontinence. Nat Rev Urol 2014.  

2.Song QX et al. Potential Role of Oxidative Stress in the Pathogenesis of Diabetic Bladder Dysfunction. Nat Rev Urol 2022.  

作者简介  

宋奇翔，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科，主治医师，博士。  

美国Cleveland Clinic生物医学工程系交流访问学者；临床专业技能培训于美国Weill Cornell Medicine Presbyterian Hospital、英国Princess Royal Spinal Injuries and Neurorehabilitation Centre，及英国Southmead Hospital。  

中华医学会泌尿外科学分会尿控学组工作秘书，中华医学会泌尿外科学分会尿控中青年医师联盟委员，中华医学会泌尿外科学分会青年委员会传播学组成员，中国残疾人康复协会肢体残疾康复专业委员会脊柱裂学组常务委员，国际神经泌尿外科协会（INUS）会员，Neurourology and Urodynamics、Scientific Reports等杂志审稿人。  

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编辑：张桂芳

审核：王欣

终审：郭涛

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