脂肪有“毒”，危害几何？

1994年 德克萨斯西南医学中心的Young Lee等使用了“Lipotoxicity”一词，阐明2型糖尿病发病前和发病时与肥胖相关的β细胞改变的致病性。该研究首次将血浆游离脂肪酸(FFA)升高与胰岛素抵抗(IR)和β细胞对高血糖无反应联系起来。 脂肪毒性（lipotoxicity） 目前，由于进一步的研究，脂肪毒性被定义为高浓度的脂肪和脂肪衍生物的有害影响，表现为非脂肪组织细胞中代谢紊乱，和/或功能丧失或凋亡。最常影响 胰腺 、 肝脏 、 骨骼肌 、 心肌 和 肾脏 的细胞。 脂肪毒性（也称为脂毒性效应）的机制包括

氧化应激(OS)、内质网(ER)应激、胰岛素抵抗、持续炎症损伤。

Front. Immunol. 9:81 大多数有害的影响是由饱和脂肪酸（如棕榈酸，也称为棕榈酸）介导的，而不饱和脂肪酸则缓解脂肪毒性作用。

脂肪毒性之炎症反应
1. 巨噬细胞
游离脂肪酸通过招募及激活巨噬细胞，诱导与脂肪组织相关的全身炎症反应。巨噬细胞的两个主要亚群：

炎症性“经典激活”的M1，产生促炎症细胞因子，

和抗炎性“选择性激活”的M2，产生抗炎细胞因子。

在瘦的健康受试者中，驻留巨噬细胞表达M2亚群的标记物。肥胖者过量的白色脂肪组织(WAT)中主要是M1极化的巨噬细胞。然后，脂肪组织中M1/M2巨噬细胞的平衡会向促炎的环境转移，包括TNF-α、IL-6和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的高表达。 游离脂肪酸可以激活巨噬细胞的JNK、MAPK，增加IL-6和TNF等促炎细胞因子的释放。促炎巨噬细胞可通过浸润组织和释放促炎细胞因子而恶化或对其他细胞施加脂毒性作用。巨噬细胞也会因为细胞中过量的FFA，发生脂毒性内质网应激或凋亡。
2. TLRs
TLRs是先天免疫细胞受体，包括多种亚型(如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4等)，可以被FFA激活。TLRs识别病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)、促进外源性和内源性炎症反应的分子，随后通过适配器分子MyD88，触发经典的炎症级联反应，导致NF-κB和MAP激酶激活。TLR和MyD88之间的相互作用导致il-1r相关激酶(IRAK)的自磷酸化。激活的IRAK与TNF相关因子6(TRAF6)相互作用，从而刺激JNK和IKK(κ-B激酶抑制剂；防止NF-κB抑制)信号通路，直接诱导炎症反应。
3. 间接炎症
游离脂肪酸通过 PKC-NF-κB轴 的激活和随后 IL-6 表达的增加，诱导的胰岛素抵抗 。

参考文献

1. Lee, Y.; Hirose, H.; Ohneda, M.; Johnson, J.H.; McGarry, J.D.; Unger, R.H. β-Cell Lipotoxicity in the Pathogenesis of Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus of Obese Rats: Impairment in Adipocyte-β-Cell Relationships. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 10878–10882

2. Lipke, K.; Kubis-Kubiak, A.; Piwowar, A. Molecular Mechanism of Lipotoxicity as an Interesting Aspect in the Development of Pathological States—Current View of Knowledge. Cells 2022, 11, 844.

3. Li H, Xiao Y, Tang L, Zhong F, Huang G, Xu JM, Xu AM, Dai RP and Zhou ZG (2018) Adipocyte Fatty Acid-Binding Protein Promotes Palmitate-Induced Mitochondrial Dysfunction and Apoptosis in Macrophages. Front. Immunol. 9:81. doi: 10.3389/fimmu.2018.00081

来源：闲谈 Immunology