Immun Ageing：我国科学家揭示衰老的小胶质细胞促进外周T细胞浸润大脑机制

正常衰老过程中，哺乳动物大脑的免疫细胞区室发生显著变化，外周T细胞浸润脑实质（brain parenchyma）。浸润的T细胞及其分泌的细胞因子导致脑室下区（subventricular zone, SVZ）中的功能性神经干细胞丧失。它们还削弱了衰老大脑的神经生成和神经可塑性，其表现为认知能力的逐渐下降。然而，T细胞在衰老的SVZ中的浸润机制仍然难以捉摸，这对防止大脑衰老具有根本的重要性。

血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）是由内皮细胞、基底膜（basement membrane）、周细胞（pericyte）、胶质界膜（glia limitans）和小胶质细胞组成和调节的，是循环系统和中枢神经系统（CNS）之间的中继站。白细胞跨越BBB的迁移是一个复杂的过程，由中枢神经系统释放的炎症和趋化信号引发。一旦收到信号，表达相应受体的T细胞（一类免疫细胞）被脑内皮细胞（brain endothelial cell, BEC）捕获，然后穿过BBB。这一过程中的年龄依赖性变化已被部分记录下来。BBB破裂已被证明是人类和啮齿动物衰老的一种一致性的特征，表现为紧密连接（tight junction）完整性的丧失和运输特性的改变。

越来越多的证据表明，衰老的BEC在整个血管床中表现为分区依赖性的而不是一致性的变化。然而，目前仍不清楚哪一部分衰老的BEC允许外周免疫细胞渗入大脑。此外，衰老的大脑中BEC变化的机制仍然难以捉摸。以前的研究已表明，一种独特的高度活化的小胶质细胞可以唤起年老小鼠的大脑炎症。

在一项新的研究中，来自中国浙江大学和浙江省神经系统疾病临床研究中心的研究人员假设假设这些衰老的小胶质细胞负责T细胞的积累，而它们释放的炎症因子可能导致BEC的激活，从而促进T细胞浸润到脑实质中。相关研究结果于2022年7月25日发表在Immunity & Ageing期刊上，论文标题为“Aged microglia promote peripheral T cell infiltration by reprogramming the microenvironment of neurogenic niches”。

在这项新的研究中，这些作者通过分析年老小鼠和年轻小鼠细胞的单细胞转录谱，建立了BEC、小胶质细胞和T细胞之间的相互作用网络。

他们在年老小鼠的脑室下区（subventricular zone）中观察到慢性炎症和外周T细胞浸润。细胞-细胞相互作用分析显示衰老的小胶质细胞释放趋化因子CCL3来招募外周CD8+记忆T细胞。此外，衰老的小胶质细胞向促炎症状态转变，释放TNF-α以上调脑静脉内皮细胞中的粘附分子VCAM1和ICAM1表达，从而促进外周T细胞的跨内皮迁移。体外实验显示，当用老年人的脑脊髓液处理时，人类小胶质细胞也会转变为一种趋化表型。

T细胞浸润衰老的神经源性壁龛并影响大脑微环境。图片来自Immunity & Ageing, 2022, doi:10.1186/s12979-022-00289-6。

综上所述，这些作者发现小胶质细胞在大脑衰老过程中扮演着重要的角色，在这一个过程，它们转向了促炎症和趋化状态。衰老的小胶质细胞通过释放趋化因子和上调静脉脑内皮细胞上的粘附分子来促进T细胞浸润。这些发现提供了一个与年龄有关的脑部炎症的可能原因，并可能有助于确定潜在的治疗靶标。

参考资料：

Xiaotao Zhang et al. Aged microglia promote peripheral T cell infiltration by reprogramming the microenvironment of neurogenic niches. Immunity & Ageing, 2022, doi:10.1186/s12979-022-00289-6.