前列腺冷冻消融术​

Prostate Cryoablation

Cite this chapter

Byler, T., Nsouli, I. (2015). Prostate Cryoablation. In: Khanna, R., Bratslavsky, G., Stein, R. (eds) Surgical Techniques for Prostate Cancer. Springer, New York, NY. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1616-0_9

Download citation

前列腺冷冻消融术

   前列腺冷冻消融术不断发展。在这项工作中，我们旨在回顾与全腺体和局灶性冷冻消融术相关的当前适应症、手术技术和结果。作者自己的技术进行了讨论。方法 我们对选定的同行评审出版物进行了全面审查，内容涉及与前列腺癌全腺体和局灶性冷冻消融相关的历史、技术和结果。结果 讨论了前列腺冷冻消融的历史和当代适应症和结果以及相关文献。此外，还概述了作者对全腺体冷冻消融术的提示和手术计划。结论 当代前列腺冷冻消融系列继续成熟，尽管对复发和长期肿瘤控制的监测仍未得到解答。尽管监测方案存在显着差异，但有几个关于局灶性前列腺冷冻消融的模板和短期结果的系列研究。全腺体和局灶性前列腺冷冻消融术仍然是治疗低风险疾病的一种选择，尤其是对于那些阳痿的男性。

介绍

     2008 年，美国有 214,633 名男性被诊断出患有前列腺癌。尽管发病率如此之高，但仍有 28,471 名男性死于前列腺癌，约占该组的 7%。这种对比引发了关于治疗的必要性以及如何选择那些应该接受治疗的患者的争论。在最近发表的 PIVOT 试验中，患者被随机分配接受局部前列腺癌的观察和前列腺切除术。在 10 年的随访中，与观察相比，手术并未显着降低死亡率。对于那些希望接受观察建议治疗或具有建议治疗的特征的患者，微创方式很有吸引力，同时降低了副作用的可能性。在这方面，正在进一步研究前列腺冷冻疗法和高强度聚焦超声。

      早在古埃及就已经描述了使用冷疗法治疗疾病的概念。在 1840 年代，James Arnott 使用含有碎冰的盐溶液来冷冻晚期宫颈癌和乳腺癌。通过这些早期的使用，Arnott 指出，已经冷却的组织出现了白色、坚硬的外观，并且出血停止了。作为对 20 世纪初各种元素化学性质的认识，当代冷冻消融术开始形成。凝固二氧化碳气体的能力出现在 1900 年左右，并用于治疗皮肤病 。医学和化学方面的一系列进步导致对冷疗法的理解和应用不断增加。Gage [ 7 ] 和 Rubinsky可以找到对低温技术发展的优秀评论。

     第一代现代前列腺冷冻消融术出现在 1960 年代。自动冷冻消融探针最初由 Cooper 和 Lee 于 1961 年开发。这些是为脑肿瘤设计的，并使用基于液氮的冷却系统 。Gonder 于 1964 年对其进行了改编，用于治疗前列腺疾病。最初通过使用犬前列腺，后来在人体中使用经尿道冷冻，他们能够显示组织对冷冻的反应 [ 8 ]。这是通过尿道冷冻探针完成的，并通过直肠指检进行监测。这些原始报告产生的兴趣导致了进一步的工作，使用 Flock [ 9 ] 的开放式经会阴方法和 Megallil [ 10 ] 的封闭式经会阴方法]。这些程序是在术中成像方式之前进行的，并且难以控制传播的冰球。这导致了不可接受的并发症，包括尿道脱落和尿道直肠瘘形成，限制了冷冻消融的应用。直到 1980 年代才被大量抛弃，人们对前列腺冷冻手术的兴趣因多项创新而重新焕发。经直肠超声实时监测的引入使临床医生能够控制产生的冰球并降低对周围结构的参与。下一个修改是从基于液氮的系统过渡到允许更小探头直径的气体系统。这依赖于稍后将讨论的焦耳-汤普森原理。最后，使用尿道加热导管保留尿道可进一步降低术后尿道脱落和失禁的发生率。Saliken 及其同事  可以找到对这些进步的详细回顾。

低温生物学

应用冷疗法时细胞死亡的方法已被大量研究，以努力控制癌症死亡，同时尽量减少周围组织的破坏。Gonder [ 8 ]在 1964 年的原创作品中展示了他治疗的病理学。接受冷冻消融的犬类细胞死亡的机制包括：

1. 1.细胞脱水和有毒电解质浓度  

2. 2.细胞膜的结晶和破裂  

3. 3.蛋白质变性  

4. 4.血管淤滞  

5. 5.热冲击  

在接下来的 40 年里，这些原则基本保持不变，重点是某些要素。

组织对冷冻的反应

前列腺的腺体周围环绕着富含平滑肌和脉管系统的基质 [   12   ]。这种相互作用在细胞对热损伤的影响中起着核心作用。当进行冷冻消融时，溶质的积累、细胞 pH 值的升高、细胞膜的不稳定以及冰形成的机械剪切导致细胞死亡。在 0 °C 左右的组织温度下，细胞外液开始结晶 [   11  ]。这种结晶导致溶质在剩余的细胞外液中积累，并根据不同的浓度诱导渗透变化。这种转变的结果导致电解质和毒素的积累，通常会在细胞中稀释到更危险的水平。这种积累导致酶机制的破坏和细胞膜的不稳定。由于酶系统无法运行，pH 变化会导致蛋白质分解。大约-15°C，细胞内冰开始形成。细胞外和细胞内冰的形成导致细胞膜的机械剪切和直接破坏。冷冻造成的血管损伤对结果也很重要。对冻伤后细胞死亡的研究提供了对冷冻消融死亡中血管成分的更高理解。直接微血管死亡，尤其是静脉死亡，会导致组织缺氧和营养供应不足 [   14   ]。在脉管系统冻结后存在血管停滞和血栓形成，进一步推断了这一过程。冷冻的最终结果是直接的细胞死亡和随后剩余细胞的凋亡。这种凋亡机制与 BAX 水平升高而 BCL-2 不上调的线粒体机制有关。细胞凋亡的其他机制可能涉及并正在研究中 [   15   ]。

焦耳-汤普森效应

近来，冷冻温度的传递方法已经发展，以允许对患者更好和更安全地控制该过程。这种效应最初是在 1852 年描述的，描述了真空中气体的自由膨胀。在现代冷冻疗法中，它描述了允许温度变化的气体和前列腺之间的能量转移。当气体改变其压力时，其自身特定的热力学决定了它会变暖还是变冷。在 20 °C（室温）下，除氢气、氦气和氖气外的所有气体在膨胀时都会冷却 [   16   ]。现代系统使用氩气作为冷冻气体，氦气作为升温气体。冷冻消融期间使用的气体处于高压 (3,000 psi) 下，当它们通过低温探头循环时，它们会暴露在大气压 (15 psi) [   11  ]。由于焦耳-汤普森效应，当氩气进入探头时，它会在较低压力下膨胀，导致气体冷却。这种冷却被传递到探头并进入导致冻结的组织。将热能从前列腺转移到膨胀的氩气中是这种温度下降的基础。相反，氦在这个过程中变暖，因此将热量传递给组织，使前列腺变暖。

可修改的程序动力学

在 2008 年的 AUA 最佳实践声明中，Babaian 描述了提高热消融成功率的可修改因素  （表  9.1  ）。

表 9.1 热消融中的可修改因素  

程序

患者选择

冷冻消融是一种治疗选择，适用于局限性前列腺癌和转移性评估阴性的患者。它可以提供给无法或不愿接受其他形式治疗的男性。它可以安全地用于患有盆腔放疗或严重肠道疾病（即克罗恩病）的男性，其中根治性手术通常很复杂。

转移评估为阴性但具有高风险特征（PSA > 20，Gleason 8 或以上）的男性应被告知其隐匿性疾病的风险并提供淋巴结清扫（AUA 最佳实践）[   15   ]。

它的主要副作用之一是阳痿，因此传统上它提供给没有效力或愿意失去效力的男性。

禁忌症

• 大前列腺（>50 cm 3传统）

• 先前经尿道前列腺切除术，特别是在 3-6 个月内

• 过渡或中央前列腺区域内的癌症

程序

准备工作包括手术前一天的流质饮食和清洁直肠的肠道准备。手术当天早上进行灌肠。

患者在手术前给予第一代头孢菌素。该过程在全身麻醉或脊髓麻醉下进行。它们被放置在背侧截石位置。会阴部和阴茎应完全准备好，从会阴部去除所有毛发。

大多数冷冻治疗直肠探头是可移动的，并附在手术台的下方。一旦患者被定位，直肠探头被插入并且前列腺被可视化。一个近距离放射治疗网格被放置在会阴部。我们的做法是在放置网格后放置两个锚针（图  9.1  ）。

图 9.1  

经直肠超声和网格的初始插入  

探头放置位置标记在超声屏幕上。我们确保探针位置和前列腺囊之间的距离小于 1 厘米，探针之间的距离小于 2 厘米。通常使用七个探头。对于小腺体，可以使用五个探头。两个探针放置在前列腺的顶端，两个放置在中部，三个放置在底部。探头在轴向和矢状视图中均置于超声引导下（图  9.2  ）。矢状视图用于确保膀胱不被穿透。

图 9.2  

( a ) 显示探头位置的经直肠超声。( b ) 矢状视图显示预期的探头位置。注意：数字与冻结顺序相关，而不是探头编号。白线代表尿道导管，但探头相似。U标记尿道  

一旦所有探头就位，然后放置温度探头。我们使用五个温度探头，可以监测冷冻过程和重要结构。每个神经血管束放置一个探针，一个在顶点，一个在尿道外括约肌，一个在 Denonvillier 筋膜。

然后进行灵活的膀胱镜检查，以确保任何探头都没有侵犯尿道或膀胱颈。我们更喜欢使用耻骨上导管，因为它对患者来说更舒适，并且可以监测排尿后残留物。它被插入到这一点。导丝通过内窥镜插入膀胱。取出内窥镜时，导丝留在原位，用于帮助插入尿道加温导管。膀胱在手术过程中保持部分膨胀。

根据目前的建议完成了两个冻融循环。将温度降至-40℃并保持2分钟。监测温度探头，并在矢状和轴向视图中使用超声引导监测冰球。冷冻周期会相应调整。一旦形成涉及整个前列腺的足够冰球，则停止冷冻循环并解冻所有探针。然后在第二个循环中重复该过程。完成后，取出探针，将尿道加热导管留在恢复区。大约一小时后取出，患者入院过夜（图  9.3  ）。

图 9.3  

( a ) 探针插入会阴。所有探头就位后的外观。( b ) 软件的外观。使用软件监控温度和冻结时间  

大多数患者有会阴瘀伤。他们在阴囊支架和耻骨上引流7-10天后出院。在导管放置期间给予氟喹诺酮类药物。

结果

定义冷冻疗法的成功

全腺体冷冻消融的一个长期问题是难以确定适当的治疗。虽然根治性前列腺切除术和放疗有失败的指南，例如 PSA 最低值上升、ASTRO 标准或凤凰标准，但冷冻疗法不存在这种情况。在 2010 年更新的 AUA 最佳实践声明 [   15   ] 中，结论是“因此，不可能对这些报告的从根治性前列腺切除术和放射治疗到冷冻手术的结果进行有意义的比较。” 考虑到这一点，应谨慎查看有关全腺体消融的文献回顾，不应直接与其他方法进行比较。

过滤主要针对第三代低温系统的可用文献揭示了故障定义的混合。最常用的是最初针对辐射描述的 ASTRO 和 Phoenix 标准（表  9.2  ）。征费 [   17  ] 检查了 PSA 最低点的水平及其对生化失败的预测。使用 Cryo On-Line Registry (COLD)，2,427 名患者接受了低于 0.1 ng/mL、0.1–0.5 ng/mL、0.6–1.0 ng/mL 和 1.1–2.5 ng/mL 的 PSA 最低值截止值的检查. 增加 PSA 最低点确实显示出更高的治疗失败风险，并且总体最低点具有预后意义。无论风险组如何，高于 0.6 ng/mL 的 PSA 最低点与显着的 24 个月生化失败相关。作者警告说，这不能用作定义，因为数据与疾病特异性或无转移生存率无关。

表 9.2 生化失效常用标准定义  

在这方面，一项研究值得特别提及，因为它是唯一一项前瞻性、非劣效性和随机性的直接比较。发表于 Cancer 2010, Donnelley [   18  ] 进行了一项随机试验，比较了外部束辐射和原发性全腺体冷冻消融。所有研究患者均接受了 LH-RH 激动剂的新辅助激素消融。他们排除了患有大型 T3 肿瘤、既往放疗、既往激素治疗或在过去 3 个月内接受过 TURP 的患者。主要终点是使用凤凰定义的随机化后 36 个月失败。在主要终点，冷冻消融臂失败率为 17%，外束辐射臂失败率为 13%。在研究期间，有 10 人死于前列腺癌，每组 5 人，两个治疗组的疾病特异性生存率为 96%。结论是冷冻消融在局部前列腺癌的治疗中并不逊于外照射。

原发性全腺体冷冻消融

冷冻消融的金标准是冷冻整个前列腺。在早期的工作中，这种方法具有显着的发病率，包括勃起功能障碍、尿道直肠瘘形成和大小便失禁。随着治疗方式的进步，我们最新的冷冻消融系统的许多功能已被专门添加以预防或限制这些并发症。

无生化生存

许多研究已经发表，回顾性地回顾了所有三种低温产生系统的冷冻消融系列（表  9.3  ）。这里将简要回顾一下第三代基于氩气的系统。有关已发表的许多文章的完整评论，请参阅 Levy [   19   ]。

表 9.3 使用第三代系统进行原发性全腺体冷冻消融的出版物  

可用的 10 年数据来自使用氮气和氩气作为冷冻剂的混合系统。Cohen [   20   ] 使用基于氮的系统并回顾性分析了 204 名患者，发现使用 ASTRO 标准的 56% 和使用 Phoenix 标准的 62% 的 10 年生化无病生存 (BDFS)。当他们进一步划分风险组时，Phoenix 定义的低、中和高分别为 80%、74% 和 45%。统计学上，这些组通过长秩检验是不同的。

几个小组发表了短期随访。Polascik [   21   ] 对 50 名接受第三代消融术的男性进行了为期 18 个月的随访分析。他们使用 0.5 的阈值 PSA 报告了 90% 的 BDFS。  Prepelica [ 22   ]的中位随访时间为 35 个月，使用基于氩气的系统，使用 ASTRO 标准的 BDFS 为 83%。最后，89 名患者接受了第三代冷冻消融术，Hubosky [   23   ] 在 1 年的随访中显示 94%。为了解决可用数据量少的问题，开发了 COLD 注册表。2008 年，Jones [   24   ] 发表了一系列 1,198 名患者的 5 年登记数据。这些患者按风险组分层并使用 ASTRO 标准显示 84、73 和 75 % BDFS。  总体而言，初级冷冻消融的短期成功率在 60% 到 90% 之间。  很少有研究检查长期结果，而对一致的新一代系统和故障定义的研究较少。

全腺体冷冻切除术的并发症

对即将进行的全腺前列腺冷冻消融术的适当患者咨询必须包括阳痿、失禁、尿道直肠瘘、慢性会阴痛和尿潴留的讨论。阳痿的发生主要是由于神经血管束靠近低温探针，现代系统试图通过神经血管束温度监测来防止这种情况发生。传统上，系列显示阳痿率的范围很大，从 4% 到 88%，大多数在 50% 到 80% [   25  ]。由于括约肌受累的可能性，大多数系列显示 0.4-15% 的失禁率。据报道，神经系统损伤导致慢性盆腔疼痛的可能性为 0.4-12%。据报道，尿道皮肤瘘的可怕并发症发生率为 1-2%，可通过在 denonvilliers 筋膜水平进行准确的温度监测来预防。Mourviev 和 Polascik [   25   ] 发表了对关键并发症的出色总结。

原发灶冷冻消融

在过去的 10 年里，局部冷冻消融术已成为研究的主题。如前所述，传统上，全腺体冷冻消融的主要副作用是勃起丧失。局部消融的概念将允许保留对侧神经血管束，从而增强术后勃起功能。理想情况下，这种勃起保存不会以牺牲肿瘤学效率为代价。

前列腺癌的多焦点

   局部消融、冷冻消融或高强度聚焦超声是目前唯一不治疗整个前列腺的前列腺癌治疗方法。因此，前列腺癌的多灶性成为最重要的问题。  最初在 1992 年，Villers [   26   ] 回顾性审查了多焦点的前列腺切除术标本。在他们审查的 234 个根治性前列腺切除术标本中，117 个仅存在指示肿瘤。剩下的 117 个有 266 个偶发肿瘤，平均大小小于 0.5 毫米。因此，在他们的研究中，局部消融会错过许多可能复发的偶发肿瘤。使用根治性前列腺切除术标本，Mouraviev [   27   ] 表明前列腺癌在 20% 的病例中是单灶性的，这意味着五分之一的男性有资格接受偏侧切除术，而其余男性患有双侧肿瘤。几个小组也研究了这些偶然肿瘤的重要性。野口 [   28  ] 评估了 222 名 T1c 检测到的前列腺癌男性，并将他们分为三个临床组——单灶性、多灶性肿瘤 <0.5 mm 和多灶性 >0.5 mm。使用该标准，他们的队列中有 76% 患有多灶性疾病。在 52 个月的随访后，18% 的队列主要在单灶组内出现生化复发。作者得出结论，指数肿瘤影响总体生化存活率。这些发现得到了其他人的合作 [   27   ,   29   ]。

局部冷冻消融中的模板

     在考虑局部消融时，模板和周围组织破坏的选择变得很重要。已经提出了许多模板，但如表  9.4  所示，目前只有半消融模板已发布结果。Ward [   30   ] 审查了前列腺标本对两种模板的适用性：曲棍球棒和偏心切除术。在他们对 180 例术前单侧活检阳性标本的回顾中，他们发现偏侧消融可以治疗 64% 的相关癌症，而曲棍球棒可以治疗 81%。他们得出结论，大多数优势肿瘤将被消融，因此局部消融是一种现实的可能性（图  9.4  ）。

表 9.4 涉及局灶性冷冻消融的出版物  

图 9.4  

用于局部消融的消融模板。( a ) 局部消融，( b ) 偏侧消融，( c ) 曲棍球棒消融，( d ) 仅保留对侧神经血管束。  

患者选择

    局部冷冻消融结果取决于患者选择的质量以及前列腺癌确实是局部的。原发性肿瘤必须是可治疗的，且不会损伤神经血管束或尿道括约肌。Eggener [   31   ] 在一篇共识文章中提出了局部冷冻消融考虑的严格标准，强调局部、低级别疾病和低百分比的总癌症。大多数已发表的局灶性冷冻消融报告都与这些指南一致，尽管纳入标准没有 Eggener 提出的标准那么严格。随着更多数据的可用，这些指南可能会扩大，但目前唯一合适的患者是那些患有低风险疾病和可见且局部的肿瘤的患者。

结果数据

   迄今为止，尚未发表关于局灶性冷冻消融的II期或以上临床试验。下面的图表（表  9.4  ）显示了可用于几种结果测量的主要工作。  大多数试验一致认为，15 至 70 个月的肿瘤学随访在 80 至 90 % 之间无生化存活率。  这与全腺体冷冻消融一致。  考虑到这些试验中经常使用的患者选择，这很可能是人为提高的，如果扩大患者群体，它可能会减少。  这些研究中的每一项还利用不同的活检方案和诊断工具。  正如预期的那样，从整个腺体增强效力和失禁率。

结论

      前列腺冷冻消融术已经存在多年并经历了许多变化。在目前的状态下，仍然缺乏支持长期肿瘤控制的长期数据。随着系列的不断成熟，许多这些问题都有望得到解答。缺乏监控和建立故障定义的能力。尽管发病率正在提高，但副作用仍然以阳痿为主。局部治疗是避免勃起问题的合理选择，但同样，数据非常有限。