聚焦药靶：从艾伯维暂停多发性骨髓瘤研究，窥见CD47何去何从

据7月20日Endpoints报道，艾伯维终止了CD47抗体来佐利单抗（lemzoparlimab）在成人多发性骨髓瘤（MM）上的一项早期研究，引发了业内的轰动。消息传出的当日，艾伯维并未对此举进行相应解释。无独有偶，在今年初，吉利德的CD47单抗magrolimab疑似安全性问题被FDA叫停。然而，作为来佐利单抗的发明者，天境生物在回复PharmaDJ 杂志时表示，来佐利单抗针对多发性骨髓瘤的探索性临床试验的暂停，并非因为安全问题，而是艾伯维出于战略需要做出的决定，让布局该领域的药企及投资者吃了一颗定心丸。

CD47， 又名整合素相关蛋白（IAP），是一种细胞膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，在肿瘤细胞膜表面高表达。CD47 分子量约为50 000， N 端包含一个IgV 样结构域，含有5 个疏水性的跨膜区；C 端为包含3~36 个氨基酸的片段，位于胞质区；免疫球蛋白结构域糖基化后，能与整合素（integrin）、血小板反应蛋白-1（TSP-1） 和SIRPα 结合。SIRPα（又名CD172a、SHPS-1、P84 或BIT）也属于免疫球蛋白超家族，是一种跨膜糖蛋白，在成纤维细胞、内皮细胞、骨髓细胞、神经元细胞等均有表达，尤其是在脑细胞和神经细胞中高表达。CD47通过与SIRPα 结合，抑制巨噬细胞吞噬、DC 成熟和吞噬、抗原加工和递呈。

CD47 在肿瘤细胞高表达，其与巨噬细胞表面SIRPα 结合，发出“别吃我”信号，从而使肿瘤细胞免于被巨噬细胞吞噬，发生肿瘤免疫逃逸。CD47-SIRPα 信号通路也可解释CD47 下调的衰老红细胞被吞噬而CD47 表达高的年轻红细胞免于被清除。DC 也高表达SIRPα，肿瘤细胞的CD47 与SIRPα 的相互作用抑制DC 吞噬和抗原递呈给细胞毒性T 细胞，另外CD47-SIRPα 可抑制DC 的表型与功能成熟，以及细胞因子的分泌，阻断CD47 可促进DC 吞噬肿瘤细胞并递呈抗原激活T 细胞。因此，破坏肿瘤细胞和巨噬细胞之间CD47-SIRPα 的相互作用是一种有效的抗肿瘤策略。

一  最新研究进展

1、近年来，针对CD47 的新药研发种类包含单抗、双抗、ADC、融合蛋白以及核酸类药物等。据不完全统计，目前在研的药物近130余种，其中最高研发阶段达到临床III期。

2、在适应症，以肿瘤为主，涵盖实体瘤和血液瘤，具体的类别按研究数量依次为：淋巴瘤、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合症、多发性骨髓瘤、卵巢癌、鳞状细胞癌、胃癌、慢性淋巴细胞白血病、头颈癌、乳腺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、霍金奇病等。

3、在研究企业上，一些大药企凭借重金投入收购或合作跻身于前列，国内企业也在奋力直追。国外企业包括Light Chain Bioscience (Novimmune)、ImmuneOnco Biopharm、Aurigene、Phanes Therapeutics、Sorrento Therapeutics、Hummingbird Bioscience、Abpro等；此外，国内企业天境生物、宜明昂科、信达生物、尚健生物、百奥泰、博奥信生物、科望医药等也在该领域积极布局。

4、将目前处于临床阶段的研究药物统计如下：

二  重点药物及企业介绍

在国外，“三巨头”即吉利德、艾伯维、辉瑞通过收购或达成授权合作的方式，跻身CD47赛道。

2020年3月，吉利德以约49 亿美元的价格收购Forty Seven，获得CD47 抗体magrolimab，从而奠定了该靶点领航者的地位。Magrolimab 是由MD安德森癌症中心和牛津大学的研究者共同研发的同类首创（first-in-class）药物，作为一种阻断CD47的单克隆抗体，目前正在开发用于骨髓增生异常综合症（MDS）、急性髓性白血病（AML）和弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。然而，针对magrolimab的开发可谓是一波三折。2022年1月，吉利德宣布部分暂停magrolimab和阿扎胞苷联用的临床研究，原因发现在magrolimab和阿扎胞苷联用治疗的不同试验组中，报告的可疑的意外严重副作用(SUSARs) 出现明显的不平衡，因此被FDA叫停。然而，Magrolimab 与 阿扎胞苷 联用治疗 MDS 和 AML 的临床研究已于今年 4 月恢复，针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和MM的临床研究于 6 月恢复。2022年6月，在27届欧洲血液学协会（EHA）年会上，公司公布了magrolimab联合阿扎胞苷治疗TP53突变急性骨髓性白血病患者的Ib期研究的结果，显示magrolimab联合阿扎胞苷方案体现出显著且持久的疗效，以及良好的安全性与耐受性，在单臂研究中彰显出极具潜力的OS水平。

2020年9月，艾伯维与天境生物达成授权协议，向天境生物支付1.8 亿美元预付款，接近30 亿美元的开发和商业化总额获得CD47 单抗来佐利单抗。来佐利单抗有效地靶向肿瘤细胞的同时，能够将对红细胞产生的不良影响降至最低，避免严重贫血。2021年12月，在ASH 2021上公布了来佐利单抗与利妥昔单抗联合治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的美国临床研究的初步安全性和积极疗效数据，初步数据显示来佐利单抗的安全性与耐受性良好，无需预激给药。目前，与化疗或免疫检查点抑制剂联合治疗血液肿瘤（包括急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征）和实体瘤的多项临床研究正在中美两地开展。2022年7月，天境生物宣布将在2022 ESMO年会上，以口头报告形式公布来佐利单抗2期临床研究成果，敬请期待。

2021年8月，辉瑞宣布资约22.6 亿美元收购Trillium 公司，获得阻断CD47-SIRPα信号通路的在研药物TTI-621 和TTI-622。TTI-622 和TTI-621 是新型的、潜在同类最佳（best-in-class）的SIRPα-Fc 融合蛋白，目前处于I/II期临床阶段，目前正在开发用于包括血液系统恶性肿瘤在内的多种适应症。TTI-621由人SIRPα的细胞外CD47结合域组成，与人源IgG1的Fc区相连。作为一种有效的双功能分子，TTI-621旨在抑制肿瘤细胞上的 CD47，同时向免疫系统传递强烈的激活信号，无需额外药物激活。TTI-622与TTI-621有相同的SIRPα结构域，但是与人源IgG4的Fc区相连。TTI-622抑制CD47免疫检查点的程度与TTI-621相同，但向免疫系统传递的激活信号较弱，从而允许更高的剂量和激活信号的调整。重要的是，这种融合蛋白不与体内红细胞上的CD47结合，因此可以降低患者严重贫血的风险。

从国内上看，除天境生物外，信达生物与亚盛医药共同开发的letaplimab（IBI188）是现阶段领先的CD47 药物。Letaplimab 属于重组全人源IgG4 单克隆抗体，已在美国和中国已先后完成了Ia 期至30mg/kg 剂量组的安全性探索，观察到letaplimab 总体耐受性良好。目前，信达正在中国开展评估IBI188 联合阿扎胞苷治疗初诊中高危骨髓增生异常综合征以及急性髓系白血病受试者安全性及有效性的Ib /II 期研究；同时，公司也在美国开展评估IBI188 联合阿扎胞苷治疗初诊中高危骨髓增生异常综合症受试者安全性和有效性的Ib 期研究。此外，信达生物首创抗CD47/PD-L1 双特异性抗体IBI322 在中国也进入到I 期临床试验，IBI-322既能刺激巨噬细胞产生吞噬作用，又能阻断PD-1信号通路，通过两种机制一起发挥作用，强化了对肿瘤细胞的杀伤力。根据IBI-322的临床前数据，CD47双抗比单抗具有更好的杀肿瘤功效，并且很好的降低了药物副作用。

宜明昂科开发的CD47 单抗IMM01和CD47/CD20 双抗IMM0306 都进入了I期临床试验阶段，公司还有多款CD47 双抗正在进行临床前开发。单抗和双抗齐头并进，让人们不禁思索双抗设计是否能规避红细胞毒性，实现弯道超车？或许也正如此，恒瑞在2019年4月终止了CD47单抗SHR-1603的研究，但在2020年9月公开了PD-L1/CD47双抗专利。

此外， 翰思生物在2021ASCO年会上公布重组人源化抗CD47/PD-1双功能抗体HX009注射液的最新临床数据。研究显示，在澳洲进行的评估HX009在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性以及药代动力学（PK ）特性的I期临床研究中，截止2021年4月，暂未观察到剂量限值性毒性及最大耐受剂量，安全性和耐受性良好。在完成至少一次肿瘤评估的20名患者中，3名患者(15%)达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为15%，7名患者(35%)达到疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为50%。

石药集团子公司津曼特生物开发的JMT601是一种基于已批准的抗CD20抗体奥法木单抗加入CD47结合片段SIRPα，合理设计而成的新型双特异性融合蛋白，能有效结合肿瘤细胞表面的CD20，以诱发抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)及补体依赖的细胞毒作用(CDC)，与肿瘤细胞上表达的CD47协同结合。根据公告，JMT601对阻断肿瘤细胞上CD47与巨噬细胞上表达的SIRPα的相互作用显著优于SIRPα-Fc融合蛋白；透过干扰CD47/SIRPα的相互作用，JMT601能增强抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。毒理学研究显示，JMT601安全性良好，可支持其进行临床研究。

展望

对于一个靶点来说，前景是否足够诱人，取决于患者群体规模。CD47 已然成为PD-1/L1 之后最热门的靶点，几乎所有癌种均有CD47高表达现象，只不过受限于毒副作用，针对CD47的研发还在探索之中。出于对下一个PD-1的渴望，尽管CD47的研发困难重重，仍丝毫没有影响国内外药企的积极性。入局者多，也意味着竞争激烈，谁能在CD47市场胜出，让我们拭目以待。