系统综述 | JAMA PSYCHIAT (IF:25.91): 揭示精神类疾病肠道微生物组成的紊乱

编译：微科盟张嘻嘻，编辑：微科盟茗溪、江舜尧。

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导读  

越来越多的研究表明，肠道微生物失调存在于众多精神类疾病中，微生物特征也被认为是潜在的生物标志物，然而，尚无研究阐明这些特征在精神类疾病中的特异性，为了解决这个问题，我们对一般成年精神患者的肠道微生物变化进行了综合性meta分析，并作了诊断效价比较。我们首先在Cochrane Library、PubMed、PsycINFO和Embase上检索了截止到2021年2月2日的相关综述、meta分析和研究性论文，共纳入了59项病例对照研究，这些研究评估了成年人群体里重度抑郁症、双相情感障碍、精神病和精神分裂症、神经性厌食症、焦虑、强迫症、创伤后应激障碍或注意缺陷/多动障碍患者的肠道微生物的多样性或丰度。随后，对各组间肠道微生物的相对丰度和β多样性指数进行了提取和总结，还对α多样性指数进行了标准化平均差（SMD）随机效应分析，由此该分析关注的主要结局是肠道微生物的α和β多样性，以及相对丰度。结果表明，有34项研究提供了相关数据，并纳入α多样性的meta分析（n=1519例患者，n=1429例匹配对照者），与对照组相比，患者的肠道微生物丰度显著降低（检测到的物种SMD=-0.26;95%CI， -0.47~-0.06；Chao1SMD=-0.5；95%CI，-0.79~-0.21），反而，只有在双向情感障碍患者进行个别诊断时，这种情况才会持续性下降。此外，系统发育多样性略有下降（SMD=-0.24；95%CI，-0.47 ~-0.001），而Shannon和Simpson指数均无显著差异。β多样性的差异只在重度抑郁症、精神病和精神分裂症中观察到，而相对丰度并没有疾病特异性。重要的是，本研究发现了一个具有诊断效价的微生物特征，在重度抑郁症、双相情感障碍、精神病和精神分裂症以及焦虑症中，Faecalibacterium和Coprococcus的减少和Eggerthella的增加具有一致性，表明这些疾病中产生抗炎性丁酸的细菌有所减少，而产生促炎性的菌属有所增加。总体来说，这一项系统性回顾和meta分析发现，在抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症和焦虑症患者中，肠道菌群紊乱与一种诊断模式相关，即某些抗炎丁酸产生菌的减少和促炎菌的增加。  

论文ID

原名：Perturbations in Gut Microbiota Composition in Psychiatric Disorders: A Review and Meta-analysis

译名：精神类疾病肠道微生物组成的紊乱：一项综述和荟萃分析 

期刊：JAMA Psychiatry

IF：25.911

发表时间：2021.9

通讯作者：Viktoriya L. Nikolova

通讯作者单位：英国伦敦国王学院

DOI号：10.1001/jamapsychiatry.2021.2573  

综述框架

主要内容

1.研究纳入结局

本研究纳入了16项系统性综述，共包含39项符合分析目的的研究，其中，没有记录成人强迫症（OCD）、创伤后应激障碍（PTSD）或自闭症谱系障碍（ASD）的综述。在进一步文献查询中，又确定了20项描述了59个研究的综述（涉及8种疾病），其中，研究最多的疾病是重度抑郁症（MDD），其次是精神病和精神分裂症，双相情感障碍和神经性厌食症（如表1所示）。

表1. 所纳入精神性疾病相关的综述和原始研究。

简称：ADHD，注意力缺陷/多动障碍；MDD，抑郁症；NA，不适用；OCD，强迫症；PTSD，创伤后应激障碍。 a 分别展示研究联合队列(MDD +双相情感障碍或MDD +焦虑)。 b 包含大于一种障碍性疾病的文献。 c 西方地区包括美国、加拿大、欧洲、澳大利亚和新西兰，东方地区包括中国、日本和台湾，非洲包括南非。 d 只有成人群体。

2.纳入文献的特征

纳入的59项研究共有64个病例对照实验，包括2643名患者和2336名健康对照者，其中有32项研究（54.2%）来自于东亚地区（中国、日本和台湾），24项研究（40.7%）来自于西方国家（美国、加拿大、欧洲、澳大利亚和新西兰，分组由饮食和生活习惯决定），1项研究（1.7%）来自于非洲地区（南非）。大部分研究的样本量在每组4到156例（中位数，62例）。这些研究的排除标准均相似，然而，只有少部分研究试图减少饮食变化（12/59[20.3%]）或吸烟状况（8/59[13.6%]）的影响。这些研究中精神药物的使用也有很大的差异，59项研究中有11项(18.6%)在赠药或未服药组中进行，59项研究中有5项(8.5%)在接受治疗的组中进行，其余的未进行控制，导致20%至96%的患者有服用药物。此外，这些研究的样本处理和成分分析的方法也有很大差异，16S核糖体RNA测序最常见（44/59[74.6%]），其次是定量聚合酶链反应或实时定量聚合酶链反应（9/59，15.2%）和鸟枪法宏基因组学（7/59，11.9%）。

3.α多样性

有44项研究报道了α多样性，其中有34项提供了数据并纳入了本meta分析（1519例患者和1429例对照者）。α多样性采用了11个指数进行评估，包括丰度评估（种类、Chao1、丰度覆盖估计值和频数覆盖估计值）、均匀度、丰度/均匀度（Shannon、Simpson、Simpson倒数、Fisher）、生物多样性（Faith系统发育多样性）和1个新的指数，而应用得最多的是种类、Chao1、Shannon、Simpson和系统发育多样性，此外，这些研究均无发表偏倚。

在丰富度方面，有20项研究提供了患者（n = 897）与对照组（n = 789）鉴定出物种的数据，合并估计显示，患者的低等效应量显著降低（标准化平均差异[SMD] =-0.26;95% CI，-0.47~-0.06;P = .01），而异质性升高（I2=75%）（图1A）。在诊断类别只有在双向情感障碍中显著减少（SMD=-0.61；95% CI，-1.19~-0.03;P = .04；I2=80%）。有26项研究提供了患者（n=956）和对照者（n=961）对比的Chao1数据，合并估计显示，患者的中等效应量显著降低（SMD=-0.5；95% CI，-0.79~-0.21;P = .001；I2=88%），在个体诊断方面，只有双相情感障碍（SMD=-0.53；95% CI，-1.01~-0.05;P = .03；I2=62%）和神经性厌食症（SMD=-0.86；95% CI，-1.52~-0.21;P = .01；I2=80%）显著下降（图1B）。  

图1 精神障碍性疾病中患者与健康对照组肠道菌群α多样性丰度估计数的森林图。ADHD，注意缺陷/多动障碍；FEP，初期精神病；MDD，重度抑郁症；NA，不适用；OCD，强迫症；PI，预测区间；PTSD，创伤后应激障碍；SMD，标准平均数差。

在多样性方面，29项研究报告了患者(n = 1176)与对照组（n = 1172）的Shannon指数，合并估计表明组间无显著差异（SMD=-0.12；95% CI，-0.27~0.03;P = .11）（图2A）。11项研究提供了Simpson指数（患者n=418例；对照者n=377例），合并估计表明组间无显著差异（SMD=0.04；95% CI，-0.13~0.21;P = .66），且无异质性差异（图2B）。最后，有10项研究报告了患者（n=412）和对照者（n=454）的系统发育多样性数据，合并估计表明患者的低等效应值显著降低（SMD=-0.24；95% CI，-0.47~-0.0012;P = .049；64%）（图2C）。

 图2.精神障碍性疾病中患者与健康对照组肠道菌群α多样性森林图。ADHD，注意缺陷/多动障碍；FEP，初期精神病；MDD，重度抑郁症；NA，不适用；OCD，强迫症；PI，预测区间；PTSD，创伤后应激障碍；SMD，标准平均数差。

为了探索研究间异质性的来源，我们对有足够研究的分析进行了亚组分析和元回归（物种、Chao1、Shannon）。结果发现，体质指数、年龄、性别、吸烟、地区（东部/西部）、精神药物使用状况、精神病和精神分裂症的首发亚组和慢性测序法（包括高变区测序）等情况在这些研究间均无显著相关性，然而，值得注意的是，与16SrRNA V3-V4测序相比，鸟枪法宏基因组让患者的Shannon多样性增加（4项研究），而16SrRNA V3-V4测序则表现出整体Shannon多样性减少（12项研究）。这可能是因为鸟枪法不仅仅量化了细菌DNA的特定区域，还包括所有基因组DNA（包括菌群和病毒组），未来还需要更多的研究使用鸟枪法宏基因组学或比较两种测序方法在同一人群中的应用差别。

4.β多样性

43项研究通过使用各种测量方法报告了患者和对照组之间的β多样性比较，其中有1项研究还报告了3个独立分组（MDD、焦虑和MDD+焦虑）。16项研究报告了具有一致性的非显著性差异，另外3项研究报告了使用不同测量方法之间的矛盾结果。12/15项MDD研究、7/9项精神病和精神分裂症研究、3/6项双向情感障碍研究、3/6项神经性厌食症研究、2/3项焦虑症研究、0/2项OCD研究和0/1项PTSD研究中患者和对照组的聚类区分明显。此外，2个MDD +双相情感障碍联合队列中的其中1个也与对照组有显著差异，而MDD +焦虑队列则没有。尽管Mason等人在诊断类别中没有发现差异，但他们发现根据自我报告的症状对参与者进行分组时存在显著差异。这些发现表明，与对照组相比，重度抑郁症、精神病和精神分裂症共享的系统发育结构存在差异，然而，测量方法和患者分类方法（基于症状和诊断）可能会影响结果。

5.具有差异性丰度的微生物类群

所有研究都评估了肠道微生物的相对丰度，59个研究中有57个(96.6%)发现患者和对照组的肠道微生物在门、科或属水平上存在显著差异。总体而言，在MDD研究中（21项）有94种微生物类群存在差异、在精神病和精神分裂症研究中（11项）有136种微生物类群存在差异、在双向情感障碍研究中（9项）有60种微生物类群存在差异、在焦虑症研究中（2项）有36种微生物类群存在差异、在神经性厌食症研究中（10项）有32种微生物类群存在差异、在OCD研究中（2项）有15种微生物类群存在差异，而在ADHD和PTSD研究中（均1项）分别有9种和3种微生物类群存在差异。去除非重复发现后，这些差异共跨越7门、28科和67属。

图3总结了有足够研究的疾病(神经性厌食症、MDD、双相情感障碍、焦虑、精神病和精神分裂症)的内部和之间的比较。这些研究内部的研究结局存在高度不一致性，而大多数存在一致性的变化仅被2项研究重复验证，因此还需要进一步研究去证实，此外，来自不同研究小组的重复性验证研究很少有超过2项的。

6.有限的疾病特异性证据

我们观察到Holdemania属和Olsenella属在MDD中表达升高，而Fusicatenibacter属、Dialister属和Sutterella属则表达降低（图3C），然而，这些发现没有得到很好的重复（21项研究只有3至4项重复）。Methanobrevibacter和Anaerotruncus属也可能是疾病特异性的候选菌，因为它们分别与神经性厌食症、精神病和精神分裂症相关。有趣的是，在另外两项其它障碍性疾病的报道中也有相同的变化，这不能单纯以人口统计学、临床或方法学因素解释。然而，神经性厌食症的特异性在这里不能被确定，因为没有其他摄食障碍性疾病的研究存在类似改变，而肥胖又超出了研究范围，此外，没观察到其余类群有明显的特异性失调改变。

图3.一个诊断类别中至少有2项研究报告了微生物类群的相对丰度变化。a这里列出了大多数重复的研究，所有这些发现都被一个以上的研究报道过。研究数量：神经性厌食症（AN），10项；双向情感障碍（BD），9项；重度抑郁症（MDD），21项；焦虑症（ANX），2项；精神病和精神分裂症（SCZ），11项。

7.疾病间的共同变化

我们的发现表明某些疾病之间存在重叠的变化:双相情感障碍、精神病和精神分裂症以及焦虑均与重度抑郁症相关。最一致的变化是Faecalibacterium（15/17项研究）和Coprococcus（10/10项研究）水平减少，以及Eggerthella（10/11项研究）水平增加，其次是Lactobacillus（10/13项研究）、Enterococcus（8/9项研究）和Streptococcus（8/10项研究）水平的增加。此外，Atopobium在双相情感障碍和MDD中水平升高(5/5项研究)，而Veillonella在精神病、精神分裂症和MDD中水平升高(5/6项研究)。还有证据表明，双相情感障碍、焦虑、精神病和精神分裂症中Escherichia-Shigella水平增加(6/7项研究)，但不包括重度抑郁症。Bifidobacterium（14项研究）和Bacteroides（16项研究）在这些疾病中也频繁被报道，但疾病间的表达水平并非一致。

8. 探索混杂因素:地区和精神药物治疗的影响

我们进一步分析了研究区域（东/西）和菌群异常的关系，但由于有限的重复性研究以及不同地区的研究具有不平衡分布（如MDD、精神病和精神分裂症在东方地区被大量研究，而神经性厌食症和OCD在西方国家被大量研究），这种分析只是初步的。根据区域进行聚类分析后发现有几个仅在东方国家的研究中改变的类群：Acidaminococcus（增加）、Blautia（不一致）、Megamonas（减少）、Megasphaera（增加）、Atopobium（增加）和Bacteroides（不一致）。这些差异完全是由来自中国的研究推动的，这表明随着越来越多的研究证据出现，有必要将中国的微生物群研究与其他东亚国家区分开来。

讨论

据我们所知，这是第一次对精神类疾病的肠道微生物群失调进行评估的分析，目的是为了评估潜在肠道微生物生物标志物的重复性和特异性。此分析观察到的变化模式表明，与其他疾病相比，某些疾病的微生物结构紊乱的程度和复杂性有所增加。例如，差异表达类群数量最多的是精神病和精神分裂症（136个类群;11项研究），尽管MDD方面的研究数量几乎多出两倍，但差异性类群数更少（94个类群;21个研究）。相反，尽管神经性厌食症（32个类群；10 项研究）的研究数量比焦虑症（36个类群；2项研究）和双向情感障碍（60个类群；9项研究）的研究数都多一些，但差异性菌群类别更少。这让人联想起全基因组关联性研究的结果，其中与精神病和精神分裂症相关的遗传位点数量最多，其次是重度抑郁症和双相情感障碍，而与神经性厌食症、PTSD和ADHD相关的遗传位点数量较少。与排序靠后的疾病相比，这种异常增加的复杂状况（也出现在微生物群中）与排序靠前疾病的广泛临床表现更一致。

总体说来，我们没有找到疾病特异性相关证据：微生物表达异常的特异不能较好地被重复，表明这种特异性可能只反映特定的人群特征（例如抑郁分层），因此需要进一步的实验进行验证。尽管没有疾病特异性菌群证据，但我们的研究表明特定的疾病具有相似的肠道微生物变化模式，尤其是我们观察到精神病和精神分裂症、双向情感障碍、焦虑症和MDD在一致性和非一致性改变的类群中都有重叠，表明这些疾病具有某些相同的生理病理改变，这跟以往对炎症标志物、中性粒细胞比例和全基因组关联研究中的分析所发现的一样。

Eggerthella属在MDD、双向情感障碍，以及精神病和精神分裂症中表达水平升高，而Faecalibacterium和Coprococcus属在所有分析的疾病中均表达降低。Eggerthella与胃肠道炎症相关，而Faecalibacterium是一种抗炎物质，往往在免疫介导炎症性疾病中表达降低。这些关联可能是由短链脂肪酸丁酸介导的，因为Faecalibacterium和Coprococcus均与它生成相关，而Eggerthella与它消耗相关。丁酸盐通过巨噬细胞功能维持黏膜完整性、减少炎症反应和促炎因子的产生，同时增加抗炎介质。此外，在2项MDD、1项双向情感障碍和1项神经性厌食症研究中发现Faecalibacterium与抑郁症严重程度呈负相关，这一点提示，无论诊断如何，这一菌属的减少可能是抑郁状态的特征。因此，不同诊断的临床特征和潜在的病理生理学可能比不同的诊断类别更适合解释观察到的微生物变化。之前已经讨论过将肠道微生物作为维度成分纳入研究领域标准的优点，而我们的研究观察到肠道微生物虽然表现出在不同疾病中广泛性异常，但这些异常并没有根据不同的诊断而聚集在一起，而是表现出跨诊断模式。

有趣的是，乳酸菌这一益生菌成分与良好健康状况相关，但在MDD、精神病和精神分裂症和双相情感障碍中的水平表达升高，一个可能的解释是，这种菌属下的菌种具有不同的影响作用。例如，一项研究发现，精神病和精神分裂症中增加的乳酸菌菌种是在健康肠道中通常不存在的亚种。此外，以往已有研究表明乳酸杆菌的增加与抗精神病药物的使用有关，这一发现在一定程度上得到了证实，因为4项精神病和精神分裂症研究报告了在药物治疗组中乳酸杆菌的水平有所增加，同时，未治疗组报道了乳酸菌的水平减少。在我们的探索性分析中，乳酸菌科仅在药物治疗组中显著增加，这表明精神药物可能会加重与疾病相关的乳酸菌种类的存在。

α多样性(样本内)的测量方法被广泛使用，遵循的一般假设是，较高的多样性对宿主更有利，因此预计在精神病患者中会减少，跟以前在各种疾病中观察到的一致。然而，我们的meta分析表明，多样性指数和丰富度的小到中等程度的下降之间没有显著相关性，这表明虽然丰富度有所降低(尽管这种下降的临床意义尚不清楚)，但多样性总体上得到了保护。此外，疾病类型分组后的残差异质性较高提示，诊断并不能很好地鉴别α多样性。β多样性表明，MDD、精神病和精神分裂症患者始终和对照组区分显著。然而，目前尚不清楚精神类疾病是否均以不同的方式聚类，由此对测量多样性作为生物标志物的适用性表示质疑，在所有研究中，只有2项研究对β多样性进行了交叉诊断比较，且均未发现显著差异。

众多的临床和人口统计学因素可能导致了研究之间存在广泛差异，目前的证据允许我们探索2个关键性特征:地理区域和精神药物治疗。地区和当地饮食习惯对微生物的组成存在重大影响，我们的分析表明，检测到的一些差异性可能是中国人群所特有（例如Acidaminococcus水平升高），其它部分差异性结果可能由于精神药物的使用（例如Klebsiella水平升高和Dialister水平降低），最后就是二者共同的影响，例如Megasphaera属仅在接受治疗的中国人群中水平升高。应该鼓励未来的研究报告所有优势类群的发现(即使不是显著差异的)，以帮助描述混杂物的影响和真正的疾病影响。此外，随着心理健康问题日益成为人们关注的问题，将对来自低收入和中等收入国家而目前代表性不足的人群进行更多的研究。

我们的分析没有讨论方法学的差异，例如样本处理、测序差异或分析方式等，因为这方面内容已经被很多研究报道过。此外，一些人认为，目前的微生物组分析方法可能由于对固有组成数据的不当处理而导致结果不可靠，缺乏功效计算也是该领域的一个重要缺陷。为了进一步研究，除了P值之外，还应报告丰度的定量效应大小，以便进行meta分析和评估潜在的相关生物学效应。即便这样，技术和临床之间的差异可能会使效应值比较变得困难，由此强调了方法协调和原始数据共享的必要性。

虽然没有足够的研究对OCD、PTSD和焦虑症进行深入分析，但我们相信这些疾病的纳入为目前的证据提供了一个全面的概述。没有针对成人ASD的研究，且只有一项针对成人ADHD的研究，因此在这类疾病中，我们无法比较成年期神经发育障碍与微生物群的关系，排除儿童和老年人研究的决定是基于对这些人群的特异性和与年龄相关的微生物群差异的认识。其次，将国家划分为东方和西方是控制饮食和基因地理差异的一种不精确方式，并且我们没有检测微生物组的区域差异，这可能也解释了为什么我们没有发现西方人群特有的变化，随着更多的研究的深入，更多细致入微的分析才更有可能。此外，大多数研究的样本量仅仅适中，这表明我们的分析可能仍然不够充分。同样，由于大多数研究同时包括服用药物和未服用药物的患者，我们对药物混合效应的分析需要在更大的分层人群中进一步验证。我们的总结也可能因为研究之间使用不同的参考数据库而受到影响，因为研究中描述了分类分配的不一致。最后，这篇综述的目的是评估肠道微生物的成分，而不是其功能，早期证据表明，与精神疾病相关的功能性变化包括短链脂肪酸合成、色氨酸代谢和神经递质合成/降解。鉴于已知的功能冗余，功能分析将是理解宿主-微生物组相互作用在神经精神障碍中的关键作用。

结论

综上所述，这篇综述提出了MDD、双相情感障碍、焦虑、精神病和精神分裂症中微生物障碍的跨诊断共性，其特征是抗炎丁酸产生细菌减少，促炎细菌增加。在这些分析中，应仔细考虑诸如精神药物治疗和饮食等关键混杂因素的影响。研究人员应该在更大的精神疾病背景下解释他们的发现，以防止肠道微生物标记物的特异性失调的不当报道，本文的证据为此类比较提供了一个很好的起点。

原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2784328