新型免疫细胞治疗：Drug-Enhanced Cell Therapy

细胞治疗用于实体瘤还是被寄予厚望，各种努力都在进行，比如药物增强细胞治疗（Drug-Enhanced Cell Therapy），包括将PROTACs和抗体药物等技术，用于增强免疫细胞杀伤活性，今天分享两个案例，供参考。

PROTACs增强TILs疗法

肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是一种异质的T细胞群，可以识别多种内源性肿瘤抗原，但在肿瘤微环境可能形成耗竭表型。虽然现有的TILs疗法在黑色素瘤、宫颈癌和头颈部癌症患者中产生持久的反应，但体外细胞扩增差、体内持久性差、效力减弱等限制了该方法的更广泛的应用。 CRISPR-Cas9 等基因编辑技术敲除耗竭分子PD-1是常用的延长持久性的策略，但是最近被爆出可能会引起染色体异常，给临床继续使用该技术带来了不小冲击。不过最近开始有企业使用非基因编辑蛋白降解技术，也就是大家熟知的PROTACs（参考阅读：20年PROTACs研究）

CRISPR敲除PD-1（Mol Ther Oncolytics . 202 2） Nurix治疗公司(纳斯达克：NRIX)是靶向蛋白质降解药物开发的新锐企业。其将CBL-B靶向降解剂NX-0255应用于癌症患者TILs细胞，以增强其杀伤能力，自体回输患者时杀伤肿瘤。

疗法命名为 DeTIL-0255 。 抑制CBL-B有看好处，可以增强过继T细胞治疗： 刺激IL-2分泌，增加T细胞增殖，减少T细胞衰竭，以及T细胞表型的倾斜，以改善临床结果。

临床研究

2021年11月12日开始进行晚期实体瘤（铂耐药卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌）

NCT05107739 A Study of DeTIL-0255 in Adults With Advanced Malignancies

ASCO Poster

A phase 1 adoptive cell therapy using drug-enhanced, tumor-infiltrating lymphocytes, DeTIL-0255, in adults with advanced malignancies. First Author: Eugenia Girda, Rutgers Cancer Inst of New Jersey, New Brunswick, NJ

抗体药物增强NK细胞疗法

自然杀伤细胞(NK)是先天免疫系统的效应细胞，它们对病毒感染和肿瘤细胞因子等应激细胞产生细胞毒性和效应反应。

Celularity（CELU），总部位于Florham Park，2016年5月从Celgene细胞治疗剥离，2017年A轮融资4500万美金，B轮融资2100万美金，2019年1亿美金B-1轮融资，2021年纳斯达克上市。 

技术特点：使用异体胎盘源性细胞（100-10000剂/胎盘），研发现货型细胞治疗，临床前研发周期缩短至18-24月。 在其管线中有一款CYNK-101，是从异体产后人体胎盘分离CD34+衍生的NK细胞 ，进行基因工程改造，以表达高亲和力和抗裂解的CD16变体。当与抗体药物一起使用时，以增强ADCC活性。 FDA授予快速通道认定（Fast Track designation） 与标准化疗、曲妥珠单抗和派姆单抗联合开发，治疗一线局部晚期不可切除或转移性HER2/neu阳性胃/胃食管(G/GEJ)腺癌。 孤儿药认定（Orphan Drug Designation） 胃/胃食管(G/GEJ)腺癌治疗。

临床试验

HER2抗体（曲妥珠单抗）等联用治疗HER2+实体瘤（NCT05207722，1/2期临床，计划招募52例患者）。

参考资料

www.nurixtx.com

https://celularity.com/

ASCO摘要：https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.TPS5602

Christopher Aled Chamberlain et al, Highly efficient PD-1-targeted CRISPR-Cas9 for tumor-infiltrating lymphocyte-based adoptive T cell therapy. Mol Ther Oncolytics. 2022 Jan 10;24:417-428.

来源：闲谈 Immunology 2022-07-18

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