苯巴比妥治疗严重酒精戒断综合征：一项多中心回顾性队列研究

严重酒精戒断综合征 (SAWS) 的特征是大脑过度兴奋和自主神经不稳定，可能需要重症医学科 (ICU)治疗。接受大剂量一线苯二氮卓类药物治疗的 SAWS 患者存在过度镇静、谵妄恶化和开始有创机械通气 (IMV) 的风险。在单中心实施研究中，苯巴比妥（一种减少神经元兴奋的巴比妥酸盐）与 SAWS 期间较短的停留时间 (LOS) 和较低的 IMV 发生率相关。然而，苯巴比妥的使用和结果的多中心趋势在很大程度上是未知的。在这项研究中，我们试图描述美国 (US) ICU 中 SAWS的苯巴比妥实践模式和相关结果。

方法

我们使用 Premier Healthcare Database，2016-2020 （约占美国住院人数的 20%）来识别 SAWS 患者：成人在入院第一天入住 ICU，国际疾病分类、第十次修订主要或入院诊断代码对于戒酒和接受苯二氮卓类药物或苯巴比妥的人。我们排除了在第一天接受 IMV、从外部医院转院并入院且符合条件的患者少于 25 名的患者。医院实践分析研究了 (1) 使用苯巴比妥（口服或肠胃外）的患者和医院的比率，第一天和住院期间的苯巴比妥，以及 SAWS 药物的持续时间。我们报告了 2016 年- 2020 年间接受 SAWS 药物治疗的患者比例的绝对和相对变化。多变量分层逻辑回归模型用于确定与苯巴比妥使用相关的医院和患者水平特征。计算中位优势比以量化对苯巴比妥使用变化影响程度。我们评估了与苯巴比妥使用相关的结果，包括：(1) IMV 开始（主要），(2) 辅助药物使用（α-2-第一天后使用激动剂、抗精神病药或抗惊厥药），以及 (3) 住院时间。我们使用差异中的差异 (DiD)——一种准实验方法，量化“前”（2016 年）和“后”（2020 年）期间干预和控制之间的结果差异——来衡量医院层面的影响苯巴比妥的采用，并通过指示 SAWS 治疗的替代方法来避免潜在的混淆。在 DiD研究中，苯巴比妥采用干预被定义为 2017-2019 年期间进入新开始使用苯巴比妥并持续使用的医院（“新的苯巴比妥采用者”医院）。对照组被定义为在整个研究期间入院使用或不使用苯巴比妥的医院。我们使用了多变量分层线性模型。交互项量化了结果概率的差异（IMV，辅助 SAWS 药物的使用）或结果的绝对变化（log 医院 LOS）在采用苯巴比妥后入院的患者与入院控制医院的患者之间。一项探索性分析，使用目标最大似然估计（包括与DiD研究中相同的协变量）研究第一天对苯巴比妥的个体水平暴露与 IMV 启动之间的关联，这是一种双重稳健的因果推理方法，可估计调整后差异苯巴比妥与没有苯巴比妥的平均结果。

结果

在纳入的 13,061 名患者（245 家医院）中，11.3% 的患者接受了苯巴比妥治疗（91% 的首剂是胃肠外给药），第一天的苯巴比妥累积剂量中位数为 360 毫克（IQR 180-720 毫克）和 780 毫克（IQR 390-1538 毫克） ) 住院期间。在接受苯巴比妥的患者中，91.2% 的患者还接受了苯二氮卓类药物。SAWS 药物的中位累积天数如下：苯巴比妥 3 (IQR 1-4)、苯二氮卓类药物 4 (IQR 3-6)、α-2-激动剂 3 (IQR 2-4) 和抗精神病药 2 (IQR 1- 4）。苯巴比妥的住院率范围为 0-77%（中位数为 4%）。从 2016 年到 2020 年，苯巴比妥的使用率从 6.1% 增加到 18.4%（相对变化 +204%）。同期，苯二氮卓类药物（99.8%-98.1%，相对变化 -2%）和抗精神病药物（12.6%-12.2%，相对变化 -3%）使用保持稳定，α-2 受体激动剂使用增加（25.4 %-34.5%，相对变化 +36%）。在多变量实践模式模型中，年轻患者（年龄调整优势比 [aOR] 0.86/1-SD 增加，95% CI 0.80-0.93），男性（aOR 1.40，CI 1.17-1.68），被确定为白人 AJRCCM 文章的患者在新闻。2022 年 7 月 14 日发布为 10.1164/rccm.202203-0466LE（aOR 1.60 vs布莱克，95% CI 1.14-2.25），西部（aOR 3.85 vs中西部，95% CI 1.89-7.85）和东北地区的医院住院患者美国（aOR 4.06 vs 中西部，95% CI 1.92-8.58）使用苯巴比妥的几率更高。接受苯巴比妥的患者更有可能同时接受 α-2 受体激动剂 (aOR 1.44, 95% CI 1.22-1.69) 和抗精神病药物 (aOR 1.38, 95% CI 1.13-1.69)。医院准入是苯巴比妥使用的重要驱动因素（中位优势比 4.41，95% CI 4.01-4.86）。我们在 DiD研究中纳入了 4,390 名患者，评估与医院级苯巴比妥采用相关的结果。我们确定了 46 家苯巴比妥采用医院和 166 家对照医院。表 1 显示了医院级苯巴比妥采用患者的特征。在基础水平（2016 年），6.1% 的患者住院期间发生 IMV 结局，其中 6.1% 的患者入院最终接受苯巴比妥的医院，5.0%对照医院（+1.1% 的差异， 95% CI -1.7, 3.4)。在研究结束时（2020 年），IMV 结果发生在 5.0% 的苯巴比妥收养医院住院期间和 6.7% 的对照组（-1.7%，95% CI -3.4，0.8），导致调整后的 DiD 为 -3.6 % (95% CI -6.9, -0.3) 表示与对照医院收治的患者相比，在苯巴比妥接受者医院收治的患者开始 IMV 的可能性较低。在其他结果的调整后的 DiD 研究中，住院 LOS 可能会因准入苯巴比妥的采用而降低，但辅助药物的使用不会降低（表 2）。在研究患者苯巴比妥暴露水平的探索性分析 (n=12,635) 中，调整后的 IMV 起始率为 1.0% (95% CI 0.6-1.3%) 苯巴比妥和 5.5% (95% CI 5.1-5.9%) 没有苯巴比妥产生 -4.6% 的调整后风险差异 (95% CI -5.1, -0.4)。

讨论

我们研究了美国 ICU 中 SAWS 苯巴比妥实践模式和结果。不同医院对 SAWS 的苯巴比妥使用量差异很大，从 2016 年到 2020 年增加了200%。在 SAWS 期间，医院一级的苯巴比妥采用和个人接受苯巴比妥均与较低的 IMV 率相关。我们关于医院采用苯巴比妥后 IMV 启动减少的发现与 SAWS 苯巴比妥方案实施的单中心研究一致。这些先前的研究规定苯巴比妥和辅助药物的使用。因此，尚不清楚改善结果是否是由于治疗方案、苯巴比妥或使用辅助药物。相比之下，我们对使用辅助剂和苯二氮卓类药物的结果表明，结果的改善可能是由于苯巴比妥本身的采用。与之前的研究不同，我们发现苯巴比妥单药治疗的使用有限。我们的结果直接为 SAWS 治疗未来临床试验的设计提供信息。我们发现苯巴比妥的使用与减少 IMV 启动和可能的医院 LOS 相关。鉴于患者可能在严重激动和过度镇静期间开始使用 IMV 进行气道控制，机械通气可能是 SAWS 治疗临床试验中衡量的重要结果。LOS 可能与临床试验结果同样有价值，因为像 LOS 这样的计数结果允许更小的样本量（与二分类结果相比）；SAWS 的低死亡风险也意味着测量 LOS 的竞争风险较小。使用我们研究的效果估计，苯巴比妥与常规治疗的临床试验需要大约 4,600 名参与者来检测 IMV 的类似差异，并需要 2,500名参与者来检测 LOS 的差异。鉴于不同医院的 SAWS 治疗存在很大差异，苯巴比妥似乎通常与苯二氮卓类药物一起使用——但一些证据支持苯巴比妥单药治疗——多组（例如，苯二氮卓类药物和苯巴比妥、苯巴比妥单药治疗、苯二氮卓类药物单药治疗）、多阶段、多中心适应性临床试验最适合确定最佳 SAWS 治疗方案。我们的研究有局限性。数据库中没有持续输注（例如苯二氮卓类药物和右美托咪定）的信息。未来的研究需要调查非苯巴比妥药物剂量的变化。我们也无法研究其他重要的 SAWS 结果，包括癫痫发作和长期禁酒。我们将我们的队列限制在最初未接受 IMV 以减少药物错误分类的患者（即用于治疗 SAW 的药物可用于 IMV 镇静）。因此，我们的结果可能无法推广到机械通气患者。大多数患者无法获得患者体重，我们无法计算基于体重的苯巴比妥剂量。我们无法获得特定的医院 SAWS 治疗方案，无法进一步比较和评估不同的 SAWS 方案。最后，由于并非“新采用医院”中的所有患者都接受苯巴比妥，因此 DiD研究的结果可能不能归因于个人接受苯巴比妥；然而，探索性评估个人接受苯巴比妥的分析还表明，苯巴比妥的使用与 IMV 启动率较低之间存在关联。

总之，从 2016 年到 2020 年，用于 SAWS 的苯巴比妥的用量增加了 200% 以上，并且与 IMV 需求降低有关。这些结果强烈地提示苯巴比妥治疗SAWS实际功效

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