“不限癌种”，罗氏制药TRK抑制剂：恩曲替尼今日获批 | 关于NTRK融合，你需要了解这些

2022年7月29日，罗氏制药的Entrectinib（恩曲替尼）获得国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，适用于经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（Neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变，患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的成人和12岁及以上儿童实体瘤患者。

恩曲替尼是一款靶向泛TRK及ROS1酪氨酸激酶的具有中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）活性的强效选择性的抑制剂，能够穿过血脑屏障。自2019年，恩曲替尼陆续在日本、美国、欧盟等地获批上市，用于治疗NTRK融合基因阳性实体瘤患者，以及ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者。

对三项单臂、开放性临床试验（ALKA-372-001 （EudraCT 2012-000148-88）， STARTRK-1 （NCT02097810）, STARTRK-2 （NCT02568267））的NTRK融合基因阳性实体瘤成人患者进行整合分析数据显示，无论基线脑转移状态，成人患者客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）达到61.3%，中位缓解持续时间（Duration of Response，DOR）高达20.0个月。肉瘤、非小细胞肺癌、涎腺分泌性癌 （Mammary Analogue Secretory Carcinoma ，MASC）、乳腺癌、神经内分泌癌的ORR也分别高达59.4%、64.5%、84.6%、66.7%、和40%，打破了瘤种对治疗方案的限制，使得具有相同驱动基因的不同瘤种患者实现以靶点为导向的“异病同治”。

2022年‍欧洲肺癌大会(ELCC)发布的STARTRK-2 （NCT02568267）研究中，恩曲替尼在中国人群中的疗效数据显示：经盲态独立中心审查（Blinded Independent Central Review，BICR）评估，NTRK融合基因阳性患者的全身性ORR达到81%，而颅内ORR高达100%，中位无进展生存期（Progression-free Survival，PFS）高达30.3个月。

一、NTRK基因融合

NTRK是基因说法，TRK是蛋白说法（NTRK基因编码TRK蛋白）。

神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）基因NTRK1、NTRK2 和 NTRK3分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）蛋白家族：TRKA、TRKB 和TRKC，TRK受体蛋白通常在人类神经组织中表达，并被神经营养因子激活。

如果染色体内或染色体间发生重排导致NTRK基因家族与其他基因发生融合，便会致使TRK蛋白的结构性激活，过度激活将会导致肿瘤的发生。

NTRK基因分为三种，NTRK1、NTRK2、NTRK3，其融合基因伴侣有近20多种。

NTRK1、NTRK2、NTRK3的作用机制如下：

二、NTRK基因融合流行病学

NTRK基因融合已被确定为泛实体瘤成人和儿童患者的致癌驱动因素。

总体而言，具有NTRK基因融合的实体瘤很少见，整体阳性率为 0.3%。在成年患者（≥18岁）和儿科患者（<18岁）的NTRK基因融合阳性率分别为 0.28%和 1.34%；发病率随着年龄的降低而增加，5岁以下儿童的NTRK基因融合阳性率最高，为 2.28%。在中国（或亚洲）癌症患者中，NTRK基因融合阳性率为 0.4%。

NTRK基因融合在常见肿瘤类型中的发生率非常低，例如肺癌（0.2%）和结直肠癌（0.3%）。

然而，在罕见的肿瘤中很常见，包括婴儿纤维肉瘤（90.6%），分泌性乳腺癌（92.9%），分泌性唾液腺癌（79.7%），先天性中胚层肾癌（21.5%）。

不同融合型在不同肿瘤中的发生率

其中，上述发生率大于75%的肿瘤NTRK融合型均为NTRK3；肺腺癌的融合型主要是NTRK1；乳头状甲状腺癌（发生率12%）的融合型也是NTRK1。

三、NTRK基因融合检测技术

临床上可用于间接或直接检测组织样本中NTRK基因融合的方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、逆转录酶聚合酶链式反应（RT-PCR）和基于DNA和/或RNA的二代测序（NGS）。

IHC可用于检测TRK蛋白过表达，但其数据解释方面存在很大的挑战。首先，IHC对NTRK基因融合不是特异性的，因为它可同时检测野生型和融合型蛋白，也就是会出现假阳性；其次对TRKC融合的检测可能会出现假阴性（表达较弱）；最后IHC缺少标准化的评分算法。所以，IHC常被推荐用于NTRK融合筛查而不用于诊断。

FISH和RT-PCR通常用于检测NTRK基因融合率高的肿瘤类型，快速且经济高效，但只能检测已知的特定融合。此外，FISH无法确认融合基因是否被转录。这时RT-PCR可作为FISH的替代或补充方法，但由于NTRK融合伴侣及截断形式太多，RT-PCR的检测仍然具有很大的挑战性和局限性。

基于DNA的NGS方法可以检测多种变异类型，但缺点是当检测到基因易位时，很难确定这些是否是导致功能性表达的融合。并且基于DNA的NGS在检测涉及大片段内含子区域的基因融合方面也不太准确。因此，基于RNA的NGS方法才是检测NTRK基因融合的首选方法，因为其具有高准确性、特异性和灵敏度。

但是，该方法可能会受到RNA质量的限制，所以根据目前的技术，初步诊断时使用的最佳方法应是基于组织DNA+RNA的NGS方法。

NTRK基因融合检测方法概述

四、哪些人需要做NTRK基因融合的检测？    

1）在大多数情况下，致癌基因突变是互斥的，首先需要排除最常见的致癌基因突变，当所有实体瘤不存在其他驱动癌基因突变时，都建议进行NTRK基因融合检测；

2）NTRK基因融合检测取决于肿瘤类型，常见高频NTRK融合的肿瘤（儿童肿瘤及罕见肿瘤等）建议优先进行NTRK基因融合检测；

3）如果传统治疗方法能够治愈的患者，不太可能需要做NTRK基因融合检测，但是如果传统治疗方法的毒性太强或不可避免的情况下，建议进行NTRK基因融合检测；

4）认为适合系统治疗的患者，也建议进行NTRK基因融合检测；

5）当没有有效的全身系统治疗方法时，也建议进行NTRK基因融合检测；

6）虽然有理由在治疗后进展的患者中检测最新的样本，但NTRK基因融合可能从癌症开始就存在，而最初切除的肿瘤样本通常是足够的，所以在最初的肿瘤样本时，就可以进行NTRK基因融合检测； 

以上内容资料参考自：国家药监局官网、罗氏制药官微、基因talks、医世象

本文由医世象 夏日整编，转载请联系授权

打赏