文献精读 | 药物滴定悖论

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背  景

    药理学的一个基本概念是增加剂量会增加药物作用，这即是麻醉剂滴定的基础：当需要增加药物作用时增加剂量，当需要降低药物作用时减少剂量。在滴定设置中，观察到的剂量和药物效应的相关性可能是负相关，例如增加剂量与降低药物效应相关，称之为药物滴定悖论。研究者曾在一组患者中证明丙泊酚和七氟醚增加剂量与较高的双谱指数 (BIS) 相关，与药理学预期相反。        

    要理解药物滴定悖论，首先要知道滴定剂量取决于药物效果。患者间的药物敏感差异意味着测量效果大于预期效果的患者的滴定剂量将减少。同样，在测量效果低于预期的患者中，滴定剂量将增加。该情况的发生是由于药物敏感的患者所需要能够产生最大效果的药物剂量比常规患者所需要的更少，而那些药物不敏感的患者将需要更大剂量的药物。最终，通过“完美滴定”，所有患者都将获得完全相同的效果，但不同个体给予剂量不同，因此总体来说剂量和效果之间没有相关性。 

    研究者团队提出假设，如果药物滴定悖论只是汇集群体数据的假象，即使汇集的群体数据显示由于药物滴定悖论呈负相关，混合效应模型将能够识别个体中剂量和效应之间潜在的正相关。本研究中，作者通过使用已发表的手术期间基于平均动脉压（MAP）自动反馈调节阿芬太尼的效应室浓度（CeAlf）相关数据，通过线性回归和线性混合效应模型探索了 MAP 和 CeAlf 之间的关系,测试了混合效应分析是否能够正确揭示潜在的药理学现象。

方 法

   根据药物滴定悖论，研究者希望看到剂量和效应之间的负相关的患者群体（例如：预期平均MAP最高患者平均CeAlf最高，预期平均MAP最低的患者平均CeAlf最低；图1）。然而在个人MAP数据中，研究者假设剂量和效应之间为正相关（即假设增加个体阿芬太尼浓度会抑制个人血流动力学的反应，从而降低MAP[图1b]，混合效应模型能够识别潜在的正相关剂量和效果[图1c])。

    该研究于2001年1月-3月进行，得到了当地伦理委员会（瑞士伯尔尼州伦理委员会）的批准。

▲ 图 1

患者

    研究纳入了计划行脑外科手术的11名患者，5 名女性和6名男性患者。年龄在38-57岁之间（平均年龄47岁），平均身高和体重分别为173cm和 76kg。手术过程和数据采集时间为55-130min（平均为86min）。5名患者进行了颈椎间盘手术，4名患者进行了腰椎间盘手术，1名患者进行了颅骨缺损的整形重建手术。除了标准监测外，还给予有创动脉血压监测。术中麻醉方案：给予异氟醚吸入麻醉，目标BIS为55（5），通过MAP自动调整阿芬太尼给药；肌松药使用罗库溴铵。

基于MAP反馈自动调控阿芬太尼给药

    反馈控制算法旨在通过调整阿芬太尼(CeAlf) 的预测作用位点浓度来将平均动脉压保持尽可能接近参考值。MAP初始参考值设置为70 mm Hg，CeAlf的初始参考值设置为100-400 ng/ml。麻醉医生可以根据临床情况为每位患者调整参数设置。所有数据均自动记录。

数据分析

    CeAlf和平均动脉压数据以10秒的间隔记录，后续记录平均间隔超过1分钟。切皮和缝皮期间的所有可用记录数据点均纳入分析。该分析使用统计软件R进行。

    研究者首先为了确认药物滴定悖论的存在，将每个个体的 MAP 的中值与其CeAlf的中值作图，并进行线性回归。其次，将所有个体MAP和CeAlf数据与每个个体的线性回归一起绘制。再使用线性混合效应模型 (LME) 探索MAP和CeAlf之间的关系。95%置信区间（CI）用于平均数据的拟合和LME与相应R函数confint和interval的拟合。

结 果

    图2的左上图显示了每位患者的中位MAP与中位CeAlf的线性回归数据。回归系数为0.108（95% CI，0.0646-0.153），这证实了药物滴定悖论的存在。图2还显示了单个 MAP与CeAlf数据的线性回归图。11名患者中有9名的个体线性回归显示随着CeAlf的增加效果降低（MAP增加），而有2名患者（第2和8名）随着CeAlf的增加显示效果增加（MAP降低）。然而，所有11名患者的个体线性回归相关系数的95% CI 包含0。图3显示了数据的MAP与CeAlf LME 拟合。LME拟合的斜率为 0.05（95% CI，0.0144-0.0878）。较高的药物浓度与更多的效果无关。  

▲ 图 2

▲ 图 3

讨 论

    本研究表明，在11名接受择期神经外科手术的患者中，基于已发表的手术期间基于平均动脉压（MAP）自动反馈调节阿芬太尼的效应室浓度（CeAlf）相关数据分析表明了药物滴定悖论的存在。患者敏感性的差异可能是导致药物滴定悖论的混杂因素。

    本研究有几个显著的局限性。其中可能最主要的是患者数量少。CeAlf和MAP之间的因果关系是间接而复杂的。另一个限制是MAP的变化并不特定于无害刺激强度的变化，并且可能受到其他协变量的影响，例如失血、心力衰竭、心律失常和药物（例如，挥发性麻醉剂、丙泊酚、β受体阻滞剂、血管扩张剂）。

      药物滴定悖论对麻醉临床药理学研究具有潜在的重要意义，包括如何重新解释以前的研究以及如何设计未来的研究。药物剂量和药物效应之间的关系必须在仔细控制的实验条件下确定。在常规操作中，效果由于受到临床不同条件的影响，药物通过滴定获得预期效果，最终难以就剂量和效果之间的关系得出有意义的结论。

原始文献：

Schnider TW, Minto CF, Luginbuhl M, Egan TD. The drug titration paradox: more drug does not correlate with more effect in individual clinical data. Br J Anaesth 2022.

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编辑：MiLu.米鹭

校对：Michel.米萱