Nature子刊：3D实时成像肿瘤类器官，助力T细胞免疫治疗

T细胞疗法是一种癌症免疫疗法，它的基本原理是利用并增强来自患者经改造后的免疫细胞来清除体内的肿瘤细胞。

近十年来，各种靶向癌症的T细胞疗法已成为全球癌症治疗研究领域和临床试验的热点。其中，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）和T细胞抗原受体嵌合T细胞（TCR-T）在治疗白血病、淋巴瘤方面取得了很好的进展，从而激发了科学家们将其推广到治疗实体瘤的领域。然而，迄今为止的疗效不是很理想。因此，科学家们需要更好地了解T细胞疗法对实体肿瘤的靶向行为以提高其临床疗效。

2022年7月25日，荷兰Hubrecht研究所、马克西玛公主儿童肿瘤中心等机构的研究人员在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Uncovering the mode of action of engineered T cells in patient cancer organoids 的研究论文。

研究团队设计了一个3D成像分析平台，将T细胞免疫治疗的工作模式带入了实时视野，从而为改进实体肿瘤的T细胞疗法铺平了道路。

图片来源：Nature

为了将成功治疗血液系统肿瘤的细胞免疫疗法推广到实体瘤领域，该团队改进了体外模型，以在分子水平上揭示治疗作用模式。

在这项新研究中，他们设计了一种基于多光谱的3D成像和分析平台，名为BEHAV3D。BEHAV3D可以实时跟踪T细胞免疫疗法对约60种人类癌症类器官培养物的疗效和作用模式。

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研究人员在来自14个乳腺癌患者的培养物中检测到经工程改造以表达γδ TCR的αβ T细胞（TEG）介导的杀伤效果的显著变化，以及随时间变化的不同靶向动力学：在患者来源的类器官（PDO）中的死亡率范围从接近0到100%；而且，在同一患者的类器官培养物之间也观察到了杀伤动力学的变化，与共同培养的类器官初始大小差异无关。这表明，BEHAV3D可以充分捕捉患者衍生的类器官之间以及患者之间的功能异质性。

图片来源：Nature

BEHAV3D在3D空间中实现了随时间变化对单个免疫细胞的跟踪和行为分类。当暴露于乳腺癌患者衍生的类器官时，TEG可以被分为9个具有独特行为模式的亚群。模式从非活跃行为到活跃行为，从而显示了高度的行为异质性。

研究人员将BEHAV3D应用于超过15万个用患者来源的实体肿瘤类器官培养的工程T细胞，确定了一个“超级参与”行为的细胞群，其中包括具有强大连续杀伤能力的T细胞；当然，还有一些细胞看似无所事事，没有发挥出效力。研究人员表示，这意味着，通过促进最有效的肿瘤靶向行为来提高临床疗效还有很大的空间。

在其他T细胞概念中，该团队还研究了癌症代谢组感应工程T细胞（TEG），并检测了行为特异性基因签名，其中包括由TEG表达的一组27个以前没有描述过T细胞功能的基因。

研究人员表示，为了能激发T细胞最有效的行为，需要了解支配这种行为的潜在机制。在这项研究中，他们首次将细胞行为与导致这种行为的基因联系起来，以识别出能连续杀死肿瘤细胞的高效T细胞的特定基因特征。

由于BEHAV3D可以应用于不同种类的T细胞疗法，以及癌症亚型。因此，该团队表示，BEHAV3D将为进一步改善目前正在开发的靶向实体瘤的各种T细胞疗法铺平了道路。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-022-01397-w