【行研】百亿偏头痛药物市场，CGRP靶点崭露头角

偏头痛（Migraine）是一种常见的慢性神经血管性疾病，其临床表现为反复发作的、单侧或双侧、具有搏动性的中度至重度头痛，世界卫生组织将其列为全球第三大最普遍疾病和第二大致残的神经系统疾病。

据统计，全球约有13亿偏头痛患者，美国约有4700万例，中国是全球偏头痛患病人数最多的国家，已经超过1.32亿。2020年，偏头痛的市场规模为60亿美元，在患者需求不断提高及创新药物相继面世的推动下，预计2024年该领域市场规模可超110亿美元。

图1.2021-2024年全球偏头痛药物市场规模资料来源：EvaluatePharma预测

偏头痛治疗方式包括急性救治和预防性治疗。急性治疗以快速、持续镇痛，能减少头痛再次发生为原则，常用药物有非甾体抗炎药（布洛芬、双氯芬酸）、曲坦类（舒马曲普坦、佐米曲普坦）和麦角胺类（酒石酸麦角胺、双氢麦角胺）。预防性治疗药物有钙通道阻滞剂（尼莫地平）、β受体拮抗剂（普萘洛尔、美托洛尔）和抗抑郁药（阿米替林、文拉法辛），用以降低偏头痛发作频率、发作程度并减少失能。然而上述大部分并非偏头痛的特异性治疗药物，有导致严重不良反应的可能且疗效欠佳。

近年来随着神经影像学、分子生物学、基因学等技术的进步和对偏头痛研究的深入，孕育出用于偏头痛治疗的新方法，包括降钙素基因相关肽受体拮抗剂、抗CGRP单抗和抗CGRP受体单抗等，并使得未来针对不同分型偏头痛特定发病机制的个体化治疗成为可能，给临床治疗指明新方向。

Gepants和MAb

降钙素基因相关肽（CGRP）是由37个氨基酸组成的神经肽，是神经源性炎症的介质之一，也是治疗和预防偏头痛最有前途的靶点之一。针对CGRP的靶向药物主要分为两种类型：Gepants和MAb，通过不同方式阻断CGRP发挥作用。其中，Gepants是小分子CGRP受体拮抗剂，对人类CGRP受体表现出极高的亲和力，可阻止CGRP与其受体结合，并对抗CGRP的神经血管效应，从而终止偏头痛发作，主要用于治疗急性偏头痛；MAb是CGRP单克隆抗体，目前上市和在研的CGRP抗体都是IgG同型抗体，可完全人源化或人源化，为单克隆抗体制剂，不同于口服吸收受肠道降解等限制，MAb通过皮下或静脉注射方式，全身吸收主要通过淋巴管向血液中的对流传输，主要用于慢性偏头痛的预防。

图2.CGRP 单克隆抗体  资料来源：Insight数据库

目前全球已经批准7款CGRP受体拮抗剂，有4款MAb，3款Gepants。从企业看，Allergan占据2款。对比近两年市场数据，2021年礼来的Galcanezumab反超安进/诺华的Erenumab成为更畅销的CGRP受体拮抗剂，2021年销售额达5.772亿美元。Allergan的Ubrogepant销售额增长明显，2021年销售额达5.52亿美元，排名由2020年第四上升至第二。Erenumab2021年销售额下滑至5.32美元，排名由2020年第一下滑至第三。

表1.全球已获批的CGRP受体拮抗剂

资料来源：各公司官网、公开数据、凯莱英整理

小分子CGRP抑制剂（Gepants）

Ubrogepant是爱尔兰Allergan公司开发的一种小分子强效CGRP受体竞争性拮抗剂，对人CGRP受体具有高选择性、高亲和力，可用于急性偏头痛的治疗。已于2019年12月23日获FDA批准（商品名：UBRELVY）按需口服用于有或无先兆的偏头痛的急性治疗。Ubrogepant是第1个批准用于临床的Gepants。与曲坦类药物相比，Ubrogepant的安全性更高，治疗效果相对较低。对于偏头痛患者，安全性是一个至关重要的问题，因为所有的偏头痛治疗药物均可能导致药物滥用。目前，Ubrogepant已经在美国上市，尚未获EMA批准，也尚未启动在中国的注册申请，其具体的疗效及安全性有待在临床实践中进一步验证。

Rimegepant是由美国Biohaven公司开发的一种用于治疗急性偏头痛的CGRP受体拮抗剂，其最初是作为口服剂型开发，为了优化吸收率并为有恶心、呕吐的偏头痛患者提供便利，该公司开发了Rimegepant的口腔崩解片，具有与口服片剂等同的生物学效应，且吸收明显加快。Rimegepant是首个且唯一获FDA批准的速效口腔崩解片（ODT）剂型的CGRP受体拮抗剂，于2020年2月27日获FDA批准（商品名NURTEC ODT）按需口服用于有无或先兆的偏头痛的急性治疗或每隔一天口服一次用于发作性偏头痛的预防性治疗，目前在中国处于III期临床状态。

Atogepant是Allergan公司开发的另一种CGRP受体拮抗剂，已于2021年9月28日获FDA批准（商品名为QULIPTA）每天口服一次用于治疗发作性偏头痛。Atogepant是首个也是唯一一个预防性治疗偏头痛的口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂。在体外实验中，Atogepant能特异性抑制人类CGRP依赖性的颅内动脉血管舒张反应，且具有不引起人类冠状动脉血管收缩的特性。

Vazegepant是美国Biohaven公司开发的第2个CGRP受体拮抗剂，也是该公司第三代高度可溶性小分子CGRP受体拮抗剂，开发用于治疗急性偏头痛的CGRP受体拮抗剂。Biohaven公司公告称，Vazegepant是目前首个且唯一的处于晚期临床试验阶段的鼻腔给药CGRP拮抗剂。鼻内给药具有无创、吸收迅速的特点，Vazegepant无明显的心血管安全性或全身毒性问题。Vazegepant缓解疼痛起效迅速，疗效持久，安全性和耐受性良好，关于Vazegepant后续的临床试验还在筹备中。

降钙素基因相关肽（CGRP）

抑制剂类单克隆抗体（MAb）

Erenumab，即AMG334，是由安进公司与诺华公司合作开发的一种完全人源单克隆抗体，通过作用于CGRP受体达到预防偏头痛，已先后于2018年5月与7月分别获FDA与EMA批准（商品名AIMOVIG），是首个获FDA批准的CGRP单克隆抗体。Tepper等多个试验研究发现，在慢性偏头痛患者中，Erenumab给药后52周疗效仍持续，且安全性良好。

Galcanezumab，即LY2951742，由礼来公司研发，是一种人源化的单克隆抗体，靶向作用于CGRP抗体，能选择性地结合和阻断CGRP的生理活性，先后于2018年9月与11月分别获FDA与EMA批准（商品名EMGALITY），可用于预防偏头痛的发作，也是目前唯一被证实能预防丛集性头痛发作的单克隆抗体药物。礼来公司已经完成该药的一项中国1期安全性、耐受性试验，另一项中国3期临床试验尚在招募中。

Fremanezumab，也称为TEV-48125，是人源性IgG2a单克隆抗体，由Teva公司开发的CGRP抑制剂类单克隆抗体，先后于2018年9月与2019年3月分别获FDA与EMA批准（商品名为AJOVY）。该药选择性抑制α-CGRP和β-CGRP配体，对阵发性偏头痛及慢性偏头痛均能起效。

Eptinezumab，即ALD-403，（商品名VYEPTI）是由灵北公司研发的全球首个也是唯一一个通过静脉途径给药的CGRP拮抗剂，是一种人源化单克隆抗体，可与CGRP结合并阻断其作为配体与内源性受体结合。本品于2020年2月获FDA批准并已取得该药在中国开展临床试验许可，并已经完成一项中国1期安全性与耐受性试验，另两项中国3期临床试验尚在招募中。

近年来，不同类型的治疗或预防偏头痛的药物越来越多被研发出来，大多安全、有效、耐受性良好，给临床针对偏头痛，包括难治性偏头痛提供了新选择。然而，已报道的新药物作用机制及代谢方式等相互迥异，选择最大获益人群的研究仍处于进行时，关于同一类型的药物防治效果比较，以及不同种类药物的单一使用及联合使用的治疗效果的比较鲜有报道，更多长程、深入的研究仍迫在眉睫。

参考文献

[1] Zhao YJ, Ong JJY, Goadsby PJ. Emerging treatment options for migraine [J]. Ann Acad Med Singap, 2020, 49, 226-235．

[2] Insight数据库百-亿偏头痛市场，CGRP 治疗异军突起！

[3] Warfvinge K, Edvinsson L. Distribution of CGRP and CGRP receptor components in the rat brain [J]. Cephalalgia, 2019, 39, 342-353．  

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[5] https://www.nature.com/articles/s41422-021-00527-4