拉罗替尼治疗具有NTRK融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤

研究背景

驱动基因的发现和靶向药物的研发，可以称得上是改变肿瘤临床实践的里程碑事件。那有没有一个靶向药能对多数肿瘤都有用呢？本文要介绍的，就是关于一款广谱抗实体肿瘤药-拉罗替尼（Larotrectinib，商品名Vitrakvi）。美国FDA曾于2018年11月26日，批准该药用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤（不限癌种）。

NTRK是神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophin receptor tyrosine kinase）基因的统称，包含三种亚型：NTRK1、NTRK2、NTRK3，分别编码TRKA、TRKB、TRKC三种TRK蛋白。当后者与相应配体相结合时，自身发生二聚化和磷酸化，进而激活下游多种信号通路包括MAPK通路、PI3K-AKT通路及PLCγ通路，最终参与细胞的增殖、分化和存活等生物学过程（图1）。

图1. NTRK信号通路

TRK信号通路的改变主要包括基因融合、蛋白过度表达、单核苷酸改变和剪接变异，其中NTRK基因的融合是最明确的致癌驱动因素。NTRK基因融合会产生构象激活的异常TRK融合蛋白，TRK融合蛋白处于持续活跃状态，引发下游信号级联反应，驱动发生TRK基因融合突变的肿瘤的发生与生长。TRK抑制剂可以通过抑制酪氨酸激酶的活性来抑制肿瘤生长。

多数实体瘤中，均发现NTRK基因融合现象（图2）。NTRK融合在肺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，黑色素瘤等实体瘤或血液学癌症类型中，小于1％；在甲状腺癌，胃肠道间质瘤中，NTRK融合高达25％；在罕见肿瘤类型（尤其是分泌性乳腺癌）NTRK融合达到> 90％。因此，拉罗替尼（首个NTRK靶向药）有望在多种实体瘤中发挥其抗肿瘤作用。2018年2月21日，新英格兰医学杂志上首次发表了拉罗替尼的初步临床数据：拉罗替尼治疗17种肿瘤的有效率高达75%！其中有一些晚期患者的病灶完全消失。2020年2月发表于柳叶刀上的一项研究进一步分析了拉罗替尼的有效性及安全性。

图2. NTRK基因融合在成人和儿童肿瘤中的分布和频率（图片来自网络）。

研究设计

这项研究的分析数据来源于三项临床试验-LOXO-TRK-14001（NCT02122913），SCOUT（NCT02637687）和NAVIGATE（NCT02576431）。研究入组曾接受过标准治疗、具有NTRK基因融合的局部或远处转移的儿童（1个月及以上）或成人的17种实体瘤患者。主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要研究终点是疗效持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究设计如图3所示。

图3. 一项关于拉罗替尼治疗多种实体瘤的研究设计路线图。

研究结果

1. 拉罗替尼治疗实体肿瘤的有效率高达79%。

自2014年5月1日至2019年2月19日，共入组159例患者。153例可评价疗效的患者中，24例（16%）肿瘤获得完全缓解（CR，肿瘤完全消失），97例（63%）部分缓解（PR，肿瘤缩小＞50%），19例（12%）肿瘤保持稳定，仅9例（6%）肿瘤进展（如图4所示）。疾病控制率达91%，客观缓解率达79%。这与前期评估的55例数据结果（ORR 75%）非常一致，进一步验证了拉罗替尼对NTRK突变实体瘤的疗效。

图4. 拉罗替尼治疗实体瘤的整体客观疗效。

2. 拉罗替尼对多种实体瘤均有效，无论成人还是儿童患者。

该研究共纳入了17种不同的实体瘤患者，那么，在不同实体瘤间，拉罗替尼疗效是否有显著差异？研究结果显示，拉罗替尼对多种实体瘤均具有明显效果---多数实体瘤治疗后肿瘤均有明显缩小，有效率均≥50%（图5、6）。

图5. 不同类型肿瘤经拉罗替尼治疗后的肿瘤最大变化的瀑布图。

图6. 不同类型肿瘤经拉罗替尼治疗后的疗效及疗效维持时间。

102例成人患者中，74例有效（肿瘤缩小>50%），客观缓解率为73%；51例儿童患者中，47例有效，客观缓解率为92%（图7）。

图7. 不同年龄患者经拉罗替尼治疗后肿瘤的变化瀑布图。（A）成人；（B）儿童。

这些数据进一步表明拉罗替尼是一种“肿瘤不可知论”药物---拉罗替尼可用于治疗多个肿瘤类型和年龄范围存在NTRK基因融合的晚期实体瘤患者。

3. 拉罗替尼起效迅速，且作用持久，患者生存获益显著。

中位起效时间间隔为1.8个月（范围0.9-6.1个月）。中位随访12.9个月，23%患者肿瘤进展，中位疗效维持时间为35.2个月，12个月疗效维持率为80%，疗效持续时间最长可达44.2+月（图8A）。中位无进展生存时间为28.3个月，12个月无进展生存率为67%（图8B）。中位总生存时间为44.4个月，12个月生存率为88%（图8C）。这充分说明拉罗替尼疗效持久，能显著改善患者生存时间。

图8. 疗效和生存时间的Kaplan-Meier曲线 (A)疗效持续时间; (B)无进展生存时间; (C)总生存时间

4. 拉罗替尼对中枢神经系统转移瘤也有效。

研究中有12例脑转移患者，其中9例有效（肿瘤缩小>50%），客观缓解率为75%，这与总体人群的79%非常接近，说明拉罗替尼对中枢神经系统转移的实体瘤患者也有效。

5. 拉罗替尼耐受性好，不良反应可控。

如图9所示，在对扩展队列的260例患者进行的安全性评估中，不良反应多为轻度（1级、2级），毒性可控。与拉罗替尼治疗相关的严重（3、4级）不良反应的发生率分别为13%和<1%。最常见的是丙氨酸转氨酶升高（8例，3%)、贫血（6例，2%）和中性粒细胞计数下降（5例，2%）。没有患者因治疗相关不良反应而死亡。

图9. 不良反应。

研究结论

本研究初步表明，拉罗替尼对NTRK突变实体瘤具有良好效果，对于中枢神经系统实体瘤患者亦有效果，且不良反应可控，NTRK在脑胶质瘤中的应用前景值得期待。

参考文献：Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020;21(4):531-540

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编辑：孔晨晨

审校：张俊平

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