自体过继免疫细胞疗法在复发GBM患者中的安全性和疗效

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）平均总生存期（OS）约为16个月。积极的标准治疗后，大多数患者仍会复发，复发后没有有效的治疗方法，中位OS仅9个月左右。有必要探索更有效的治疗方法。

过继性细胞免疫治疗（Adoptive immune-cell therapy, AIT）是从肿瘤患者的外周血单核细胞中分离免疫细胞（如非特异性的自然杀伤细胞和特异性的T淋巴细胞），在体外扩增并修饰改造，赋予这些细胞识别肿瘤细胞和杀伤肿瘤细胞的功能，再把改造过的具有抗肿瘤活性的免疫细胞回输给同一患者，从而达到控制或者清除肿瘤的一种免疫治疗技术。

本项研究旨在探索过继免疫细胞疗法治疗复发GBM的安全性和有效性，并探讨过继免疫细胞疗法临床疗效的潜在机制。

研究设计

这是一项前瞻性、开放、单臂、研究者发起的I/IIa期临床试验。研究入组20~70岁、经MRI证实为GBM复发且常规治疗失败的患者。主要研究终点是自体过继免疫细胞治疗的安全性和治疗相关不良事件。次要研究终点是自体过继免疫细胞治疗的疗效和潜在作用机制。

复发GBM患者经手术切除或活检后，静脉注射100mL扩增的免疫细胞，每两周注射一次，最多24次，治疗期间确诊肿瘤进展的患者立即停止治疗。

研究结果

1.基线特征

2013年2月至2018年8月，共14例患者入组接受过继免疫细胞治疗（见图1）。平均确诊年龄为53岁（范围27-69岁），男性占42.9%，女性占57.1%。在1例患者中检测到IDH1-R132H突变。挽救治疗策略包括辅助化疗和放疗。所有患者随访至2019年10月。2010年1月至2017年12月期间未纳入本试验但在同一家医院就诊患者的数据作为历史对照。

图1. 患者入组流程图。

2.安全性

在接受过继免疫细胞治疗的患者中，没有发生与治疗相关的4级或5级严重不良事件。最常见的治疗相关不良事件有发热、食欲减退、潮热、寒战、注射部位反应和自身免疫性疾病，多为1级或2级，最严重的治疗相关不良事件为3级发热（表1）。

与治疗无关的不良事件是由其他化疗药物和肿瘤进展引起的。其中， 4级和5级不良事件（2.7%）包括白细胞减少、血小板减少、脑肿胀和脑积水。前两者是由化疗药物引起的，后两者是由肿瘤进展引起的。

表1.过继免疫细胞治疗相关的不良事件

3.临床疗效

在接受过继免疫细胞治疗的14例患者中，9例在研究期间死亡。5例有效（应答较好）的患者在肿瘤复发后存活了至少28个月，最长者存活76个月（图2）。在化疗、再放疗、年龄和性别方面，应答较好患者和应答较差患者之间没有差异（图2、表2）。

图2. 有效患者（5例）和无效患者（9例）的OS和PFS。

表2.不同疗效患者的临床信息

接受过继免疫细胞治疗的患者的中位生存期（OS）为22.5个月（图3A），中位无进展生存期（PFS）为10个月（图3B），2年OS和PFS率分别为50%和29%。历史对照的2年OS和PFS率分别为17%和6%。

图3.入组患者的生存曲线。（A）总生存曲线；（B）无进展生存曲线。

4.肿瘤客观疗效

根据iRANO标准，14例患者经过继免疫细胞治疗后，4例患者肿瘤稳定（SD），其余患者肿瘤进展（PD）。其中1例（A6）MRI表现不典型，经活检证实病变进展，但术后首次复发后仍存活了51个月（表3）。

表3.入组患者（n=14）的详细基线信息和临床特征

5.作用机制探索

为了探究不同疗效的作用机制，对12例复发GBM患者在治疗前的组织进行了转录组分析。在750个被分析的基因中，通过Cox回归分析或差异性表达基因（DEG）分析，发现85个基因与PFS显著相关。85个重要基因中的大多数与PFS的保护作用（危险比<1）有关，并且在有效（应答良好）患者中上调。

通过Cox回归分析发现48个与PFS显著相关的基因，在“肿瘤免疫细胞定位”、“T细胞对肿瘤细胞的识别”、“常见信号通路”和“髓系细胞活性”方面，基因被明显区分为应答良好者和应答较差者。“免疫细胞定位”、“T细胞对肿瘤细胞的识别”和“髓系细胞活性”方面，除B细胞标志物（BLK）外，所有与PFS显著相关的基因都表现出保护作用。与显著的保护作用有关的基因与趋化因子（CCL4, CCL3/L1和CCL20）和外渗（ICAM2, ITGA1和PECAM1）有关（图4）。此外，在癌症基因组图谱（TCGA）数据库的GBM患者中，所有与PFS保护作用相关的重要基因，或者在应答良好的患者中上调的基因，都在间充质亚型中过度表达。

图4.聚类图。基因的表达水平被转换成0-1的标准尺度。(A)免疫细胞定位，(B)T细胞对肿瘤细胞的识别，(C)常见信号通路，(D)髓系细胞活性。

研究结论

自体过继免疫细胞治疗是安全的，临床效果良好，在5名患者中显示出持久的疗效，没有严重的不良反应。转录组分析显示，这种免疫细胞疗法可能对免疫反应增强型肿瘤患者有效，如间充质细胞亚型GBM患者。

这是一项关于安全性和最低疗效的I/IIa期临床试验，由于患者数量较少，没有获得足够的统计数据。因此，未来还需要通过II期临床试验进行进一步的评估。

参考文献：Lim J, Park Y, Ahn JW, et al. Autologous adoptive immune-cell therapy elicited a durable response with enhanced immune reaction signatures in patients with recurrent glioblastoma: An open label, phase I/IIa trial. PLoS One. 2021 Mar 10;16(3):e0247293.

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编译：刘亚静

审校：张俊平

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