领异标心 | 乳腺癌患者蒽环类化疗前后循环心脏生物标志物的变化

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前言  

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别位列我国女性恶性肿瘤的第1位和第4位。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据显示，2020年女性乳腺癌新增人数达226万，成为了全球第一大癌症，约占新发癌症病例的11.7%。

目前化疗仍是乳腺癌治疗的基础。蒽环类药物是乳腺癌治疗的基石药物，但其临床应用受剂量依赖性心脏毒性的限制。

本研究的目的是评估含蒽环类药物化疗期间和化疗后心脏生物标志物的变化。

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方法

本研究评估了乳腺癌患者在蒽环类新辅助化疗（NAC）期间和之后的心脏生物标志物的变化。

在不同时间段（图1）测定心肌肌钙蛋白T（cTnT）、N端脑钠肽前体（NT-proBNP）、可溶性ST2（sST2）以及10种循环microRNA（miRNA）水平。

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结果

新辅助化疗诱导cTnT、NT-proBNP和sST2高水平表达

cTnT在大多数患者中最初是不可检测的随后它们的水平依次增加，NA2时升高1.3倍，D8时升高2倍，3M时升高1.2倍。有42%、73%、47%的患者分别在NA2、D8、3M时cTnT水平升高（图2，表2）。

NT-proBNP在NA2时升高1.4倍，D8时升高1.8倍，3M时升高1.6倍。有58%、60%、60%的患者分别在NA2、D8、3M时NT-proBNP水平升高（图2，表2）。

sST2在NA2时升高1.4倍，在D8时升高1.6倍，3M时升高1.3倍。有64%、87%、69%的患者分别在NA2、D8、3M时sST2水平升高（图2，表2）。

新辅助化疗后CHF相关microRNAs血浆水平显著升高

在NAC期间和之后，AMI相关的miRNAs（miR-1、miR-133a、miR-133b、miR-499-5p）均没有明显的下调；CHF相关miRNAs（miR-126-3p、miR-199a-3p、miR-423-5p、miR-34a-5p）水平显著升高。

心脏生物标志物与miRNA的相关性

评估了血浆中生物标志物水平变化之间的关系。cTnT升高与D8时NT-proBNP、sST2升高明显相关。NT-proBNP升高与sST2无相关性。miRNA与其他生物标志物唯一的相关性是D8时cTnT升高与miR-199a-3p相关，3M时sST2升高与mi R-423-5p升高成负相关。

生物标志物变异与临床资料的相关性

所有患者化疗开始前LVEF均正常。7例患者在初次超声后平均20个月出现LVEF显著下降。在这7例患者中，6例HER2阳性乳腺癌患者在抗HER2治疗期间或治疗后LVEF下降。其中1例患者最终发展为CHF，LVEF评估为33%。

比较两组患者的生物标志物变化（正常 vs LVEF下降）。cTnT、NT-proBNP和sST2无明显差异，但发生CHF的患者的这3项标志物均高于平均值。

对于LVEF降低的患者，NA2时间点后miR-423-5p的显著升高。患CRCD的患者miR-423-5p水平也高于其他患者（图4）。

HER2靶向治疗不改变心脏生物标志物血浆水平

在本研究中，17例HER2阳性乳腺癌患者在新辅助化疗期间接受HER2靶向治疗，并未观察到这些患者的生物标志物的变化。

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小结

cTnT和NT-proBNP均是心脏疾病的重要生物标志物。本研究发现乳腺癌NAC结束之际这些生物标志物显著增加，并潜在识别出一组有CRCD危险的患者。  

与cTnT和NT-proBNP相比，接受蒽环类化疗后sST2水平升高的患者比例更高。由于sST2与CHF严重程度及转归密切相关，化疗期间其血药浓度可能是长期CRCD的重要预测指标。sST2在化疗后，甚至在乳腺癌术后3个月仍明显高于基线水平，且sST2上调与化疗后的肿瘤应答之间无相关性，因此sST2升高与化疗结果相关，而与肿瘤的存在和/或应答无关。

本研究发现与CHF诊断和预后相关的3个miRNA（miR-126-3p、miR-199a-3p、miR-423-5p）水平增加。miR- 126已被证实与冠心病和CHF相关，化疗后miR-126-3p浓度升高，可能是对细胞应激和化疗抗血管生成活性的响应。同样，在急性心力衰竭时，心肌细胞可以在化疗的作用下释放miR-199a-3p发挥心肌保护作用，但需要进一步探索确认。在蒽环类药物作用后血浆miR-423-5p水平显著升高，尤其是LVEF降低的患者，可进一步探讨miR-423-5p在CRCD中的诊断、预后和预测作用。除此之外，本研究还表明miR-34a在蒽环类化疗后血浆水平显著升高，随后逐渐降低。miR-34a-5p的浓度可能有助于鉴别有可能发展成CRCD的患者。

总而言之，本研究确定sST2、miR-126-3p、miR-199a-3p、miR-423-5p和miR-34a-5p可能是早期、敏感检测乳腺癌蒽环类化疗相关心肌病的潜在生物标志物。这些生物标志物既可能作为治疗时心脏毒性的预测标志物，也可作为患者出现临床症状前早期识别心脏毒性副作用的新工具。

本实验同样具有一些有限性。首先，样本量较少，无法得出明确结论。此外，多数患者在抗HER2治疗过程中出现LVEF无症状下降，其心脏毒性机制可能与蒽环类药物不同。未来应在更大的前瞻性试验中进行定期和长时间的心脏监测。

【参考文献】  

Frères P, Bouznad N, Servais L, Josse C, Wenric S, Poncin A, Thiry J,MoonenM, Oury C, Lancellotti P, Bours V, Jerusalem G. Variations of circulating cardiac biomarkers during and after anthracycline-containing chemotherapy in breast cancer patients. BMC Cancer. 2018 Jan 29;18(1):102. doi: 10.1186/s12885-018-4015-4. PMID: 29378531; PMCID: PMC5789542.

内容整理：利德曼市场部

图文设计：三度医学 CtrlZ

排版编辑：三度医学 May

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