【神麻人智】中重度脑外伤后脑损伤生物标志物与循环系统休克之间的关系：TRACK-TBI研究

简介：创伤性脑损伤(TBI)后的早期循环系统休克是一个多因素的过程；然而，脑损伤生物标志物对休克风险的影响尚未得到评估。 我们研究了神经元损伤生物标志物水平与中重度创伤性脑损伤后循环系统休克进展之间的关系。

方法：在这项回顾性队列研究中，我们调查了纳入TRACK-TBI项目的中重度TBI成人患者(格拉斯哥昏迷评分(GCS)<13)，这是一项包含18个医疗中心的前瞻性TBI队列研究。暴露因素为第1天的神经元损伤生物标志物(胶质纤维酸性蛋白、泛素c末端水解酶L1[UCH-L1]、S100钙结合蛋白B[S100B]、神经元特异性烯醇化酶)和炎症生物标志物(高灵敏度c反应蛋白)。主要研究结果是循环系统休克的进展 ，定义为入院72小时内心血管系统顺序器官衰竭评估评分≥2。通过回归分析，评估了第1天的生物标志物水平与循环系统休克进展之间的相关性。

结果：本研究包括392名受试者，平均年龄40岁；314例 (80%) 为男性，其中165例 (42%) 发生循环系统休克。UCHL1第1天的中位数 (四 分位数范围) 水平(994.8[518.7-1988.2]pg/mL vs.548.1[280.2 至1151.9]pg/mL；P<0.0001)和S100B(0.47μg/mL[0.25至0.88]vs.0.27 [0.16~0.46] μg/mL；P<0.0001),早期发生循环系统休克患者的前述指标较未发生休克的患者升高。在多变量回归中，两种UCH-L1水平之间存在相关性(优势比，1.63[95%置信区间，1.25-2。12]；P<0.0005)和S100B(比值比，1.73[95%置信区间1.27-2.36]；P<0.0005)与循环系统休克的进展。

结论：神经元损伤的生物标志物可能会提高对中重度创伤性脑损伤后早期循环系统休克风险患者的机制认识和早期识别。

关键词：创伤性脑损伤，循环系统休克，生物标志物

创伤性脑损伤(TBI)是美国和世界范围内致死及致残的首位原因。与轻度创伤性脑损伤相比，中度-重度创伤性脑损伤与更高的低血压发生率、死亡率增加和更糟糕的功能预后相关。重度创伤性脑损伤的重症管理旨在限制原发性脑损伤的损伤，减少继发性脑损伤，包括通过维持血流动力学的稳定性和预防多器官功能障碍。中重度创伤性脑损伤后的早期循环休克是由潜在的脑损伤、心功能障碍和血管自动调节受损驱动的多因素过程。长期以来，循环系统休克一直被认为与创伤性脑损伤后的不良临床预后有关，包括脑缺血、脑血流动力学中断和死亡率增加。因此，改善循环系统休克的早期识别、诊断和治疗可能是改善中重度创伤性脑损伤预后的重要治疗靶点。

基于血液的生物标志物有可能识别哪些患者可能有临床恶化的风险，并将受益于针对特定病理生理机制的新疗法。目前对神经损伤生物标志物的研究表明其有助于TBI的管理，这些标志物包括胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)、泛素c末端水解酶l1(UCH-L1)、S100钙结合蛋白 B(S100B)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)以及炎症生物标志物高敏c反应蛋白(hsCRP)。鉴于循环系统休克的进展与原发性脑损伤的严重程度相关，直接的神经元和神经胶质细胞损伤可能导致创伤性脑损伤后常见的循环系统自动调节功能障碍。因此，研究这些生物标志物与血流动力学衰竭的关系可能阐明脑损伤后循环休克进展的机制途径，并可能有助于识别有循环休克风险的患者。迄今为止，还没有研究来探索这些生物标志物与创伤性脑损伤后循环系统休克的进展之间的关系。为了填补这一空缺，我们研究的目的是确定神经元损伤和炎症生物标志物水平与中度-重度创伤性脑损伤后早期循环系统休克进展之间的关系。 方法 我们对纳入创伤性脑损伤转化临床研究和知识(TRACK-TBI)研究的成年患者进行了回顾性队列研究。TRACK-TBI是一项前瞻性的包含了18个医学中心的队列研究，研究对象为2014年2月至 2018年7月1级创伤中心急诊科(ED) 24小时内的患者。这是一个二次的回顾性分析，因为目前的研究问题在设计原始队列时没有预先确定。本研究除了收集脑外伤后一年内的多维结果组外，还收集了详细的医院收治数据，包括即时诊断、药房和实验室信息。如果受试者符合以下标准，则被排除在创伤性脑损伤队列之外：有明显的既往病史，会干扰随访和结果评估；囚犯或被拘留的患者；怀孕；精神疾病治疗期间；明显致衰弱的基础精神健康障碍或神经系统疾病；其它干预性试验的受试者；或美国脊髓损伤协会损伤量表评分为C或更低的穿透性头部或脊髓损伤。数据是由训练有素的研究协调员使用结构化的数据收集工具进行收集。本研究已获得杜克大学机构审查委员会的批准。 研究人群 我们研究了中重度TBI成人患者(17岁及以上) ， 定义为格拉斯哥昏迷评分(GCS) <13。为了消除颅外损伤对循环系统休克进展的混杂影响，我们排除了有显著颅外损伤的患者，定义为非头颈部缩写损伤量表评分>3。在这些患者中，我们只纳入了那些在入院当天 (第1天 ) 有生物标志物数据的患者。 暴露因素、研究结果和协变量 暴露因素是第4天神经元损伤生物标志物和炎症生物标志物的水平；还收集了第3天、第5天、和第14天的生物标志物水平。收集的生物标志物数据分别为GFAP(pg/mL)、UCH- L1(pg/mL)、S100B(μg/L)、NSE(ng/mL)和hsCRP(mg/L)。第一批GFAP和UCH-L1浓度(n=170)使用原型护理点i-STAT行系统测量。第二批GFAP和UCH-L1浓度(n=222)在原型核心实验室Abbott架构师平台上进行了测量，以获得更快的实验量。对于i-STAT亚行检测，GFAP的检测限(LoD)和定量限 (LoQ)分别为<15和<25 pg/mL，UCHL-1<10和<20 pg/mL。在建筑师分析中，GFAP的LoD和LoQ分别为2和5 pg/mL，UCHL- 1的LoD和LoQ分别为10和20pg/mL。所有样品均检测整齐，不稀释，一式两份。读数大于校准范围的样品报告大于可报告范围，并且没有稀释。使用先前推导的方程将架构师值转换为i-STAT等价：i-STAT=− 12.36+1.02×架构师GFAP (斯皮尔曼相关系数，0.985) ，i-STAT=−3.29+0.72×架构师UCH-L1 (斯皮尔曼相关系数，0.933) 。生物标志物的测量对结果评估不知情。由于分布的偏态性，对统计模型的生物标志物水平进行了对数转换。研究的主要结果是循环系统休克的进展，由入院72小时内顺序器官衰竭评估(SOFA)评分≥2的心血管成分定义。SOFA评分是于评估一系列器官系统(呼吸、心血管、 肝、凝血、肾脏和神经系统)亚分和总分均与预后相关。协变量是通过对TBI队列中的时间戳人口统计学、临床、诊断、药学和实验室信息的检查来确定的；这些数据包括年龄、性别、种族、种族、损伤原因、损伤严重程度评分(ISS)、计算机断层扫描(CT)证实了颅内损伤、CT马歇尔评分、鹿特丹CT评分和到达ED时的GCS(3-8vs9-12)。 统计分析 采用描述性统计数据来检查人口统计学特征、临床特征和第1天的生物标志物水平，并按早期循环系统休克状态进行分层。所有生物标志物水平均使用中位数和四分位数范围(IQR)进行报道。组间比较，连续变量采用Wilcoxon秩和检验，分类变量采用Fisher精确检验。分类变量以数字 (%) 表示，连续变量以平均值和标准差表示。描述性统计也被用于检查第3、5和14天的生物标志物水平，并按早期循环休克状态进行分层。采用多变量logistic回归模型来评估第1天的生物标志物水平与早期循环系统休克的进展之间的关系。模型拟合和不符合以下协变量：年龄、性别、种族 、非头部ISS、CT鹿特丹评分和GCS。每个生物标志物水平 (以对数尺度表示) 每单位增加的比值比(ORs)以95%的置信区间(CIs)表示。P值<为0.05被认为有统计学意义。所有分析均使用统计软件R, version 3.6 ( www.r-project.org ). 图1。研究流程图。CVSOFA表示顺序器官衰竭评估评分中的心血管 成分；急诊科ED；GCS，格拉斯哥昏迷评分；重症监护病房；创伤性脑损伤，创伤性脑损伤。 结果

研究人群包括392名受试者，其中165例 (42%) 发生 了循环系统休克。1).参与者的平均年龄为39.9± 16.8岁；313名 (79.9%) 参与者为男性，307名 (80.6%) 参与者为白人，76名参与者 (19.9%) 被确定为西班牙裔。该研究队列的ISS非头/颈部中位数为4(IQR，1-10)，鹿特丹CT评分平均为3.4±1.2。平均GCS达到5.8±3.1；74.2%的患者有严重创伤性脑损伤 (GCS 3-8) ，25.8%的患者有中度创伤性脑损伤 (GCS 9- 12) 。根据入院72小时内循环系统休克的进展进行分层的研究人群的人口统计学和临床特征细节见表1

生物标志物水平

图2显示了第1天生物标志物的中位数 (第25/75位) 百分位数，按早期循环状态进行分层。与未发生早期循环系统休克的患者相比，第1天UCH-L1水平显著升高(994.8[IQR ，518.7-1988.2]pg/mLvs。548.1[IQR，280.2~1151.9]pg/mL；P<0.0001)同样，S100b水平在早期循环系统休克患者中显著升高(0.47μg/mL[0.25~0.88]vs。0.27 [0.16至0.46] μg/mL；

P < 0.0001).生物标志物水平的时间变化

第1、3、5和第14天见图3和补充材料(补充数字内容1：补充表1至5，http://links.lww.com/JNA/A476).发生和未发生循环休克的患者第1天GFAP水平没有显著差异。在发生循环系统休克的患者中，GFAP水平在第3、5和14天显著升高， 两组患者的GFAP水平在第14天逐渐下降。早期循环系统休克 患者的UCH-L1水平在第1天和第3天显著升高，两组患者的水平在第14天均逐渐下降。发生循环系统休克的患者的S100b水平在第1、3、5天显著升高，两组患者在第14天内也逐渐下降。在第1、3、5、14天，NSE水平在组间无显著差异；在两组中，NSE水平在第1天和第5天之间下降，然后到第14天升高。第1天的hsCRP水平在组间无显著差异；然而，早期休克患者的第3、5和14天的hsCRP水平显著升高。与第1天相比，两组患者的hsCRP水平在第3天和第5天均较高。

第1天生物标志物水平与早期休克进展的关系 表2 显示了在进行协变量调整前后，第1天的生物标志物水平与早期循环系统休克的发生之间的关系。总的来说，42%的研究人群出现了早期循环休克在多变量逻辑回归模型中，第1天UCH-L1水平(OR，  1.63[95%CI，1.25-2.12]；P<0.0005)与第1天S100B水平 (OR，1.73[95%CI，1.27-2.36]；P<0.0005)与早期循环休克的发生有显著相关性。

图2。根据早期循环系统休克状态分层的第1天生物标志物水平的箱线图（中位和第25/75百分位数）。GFAP表示胶质纤维酸性蛋白；hsCRP，高敏c反应蛋白；NSE，神经元特异性烯醇化酶；S100B，S100钙化结合蛋白B；UCH-L1，泛素c末端水解酶-L1。

讨论

我们进行了一项回顾性研究，以研究第1天脑生物标志物水平与中重度脑外伤后早期循环系统休克进展之间的关系。我们发现，在损伤后14天内，发生和未发生早期循环休克的患者的UCHL1、S100B、GFAP和hsCRP存在显著差异，并且第1天UCH-L1和S100B水平与早期循环休克的发生相关。

神经元和胶质损伤与循环系统休克之间的这种关联有助于进一步阐明中度重度创伤性脑损伤后循环系统休克的多 因素病因。目前的研究表明，TBI相关的循环系统休克继发于最初的原发性脑损伤，在此期间，机械力导致轴突剪切和坏死，随后的继发性损伤由炎症、血脑屏障破坏、 细胞凋亡、代谢紊乱和氧化应激驱动。自主神经和炎症介质的级联释放到循环中，导致中枢和外周自主神经张力 的变化，并通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统导致广泛的儿茶酚胺释放。这种激活导致了对 一系列器官系统的功能的直接影响，包括心肺功能障碍和随后的休克。神经损伤严重程度的标志物，如初始 GCS 低(3-5) ，会使重症监护病房患者低血压发生的风险增加3.37倍。综上所述，这一证据表明创伤性脑损伤后的循环休克是由大脑及其细胞成分损伤驱动的复杂级联功能障碍引起的。

在本研究中，我们观察到第1天的UCH-L1和S100B水平与入院后3天内循环系统休克的发生显著相关。UCH-L1是一种在神经元中特异性表达的蛋白质，参与从异常蛋白质 (即错误折叠的蛋白质、氧化损伤的蛋白质) 中添加或去除泛素，这些蛋白质最终将被蛋白酶体降解。在严重创伤性脑损伤后的前24小时内，血清和脑脊液UCH-L1显著增加，这与住院期间和脑外伤后6个月死亡率的增加相关。UCH-L1也被证明可以预测脑损伤后的头部CT表现，在>40 pg/mL阈值时，其敏感性为100%，特异性为39%。S100B是一种低亲和力的钙化结合蛋白，表达于星形胶质细胞和施万细胞中，可调节细胞内的钙化水平；它在星形胶质细胞损伤期间被释放，并在损伤后的脑脊液和血清中水平升高。S100B已被证明与TBI患者入院时的GCS评分和神经放射学表现相关。创伤性脑损伤早期高水平的S100B可以预示不良预后，特别是在亚急性期伴随着血清S100B水平的第二次升高。我们的数据显示，在第1天和第3天，循环系统休克组的UCH-L1和S100B水平均显著升高。然后研究人群的UCH-L1和S100B的中位水平在随后14天的时间内下降。这些发现提示，UCH-L1和S100B可能是检测中重度脑损伤后循环休克进展的有用生物标志物 ，并进一步支持直接神经元和星形胶质细胞损伤促进中重度脑损伤患者循环休克进展的假说。

我们还观察到在中度-重度TBI后的前14天内GFAP、 NSE和hsCRP水平升高的独特模式。GFAP是星形胶质细胞中的单体中丝蛋白，被认为是中枢神经系统疾病的特异性指标， 其在我们的研究队列人群中均急性升高，而在随后14天内下降。先前的研究表明，GFAP在创伤性脑损伤后的早期就会升高，并可作为严重创伤性脑损伤患者的严重程度和异常头部CT表现的良好预测指标。在一项研究中，GFAP在损伤后3-15-24小时的GCS损伤范围内，预测TT扫描患者颅内异常的能力优于S100B。我们没有观察到发生循环休克和没有发生循环休克患者的第1天GFAP水平的显著差异。血清hsCRP是一种非特异性但敏感的全身炎症生物标志物， 此前已被证明在脑损伤后2周内测量此指标可以预测脑外伤后6个月的残疾率。虽然我们没有观察到那些发生循环系统休克的患者与第1天的hsCRP水平相关，但我们确实观察到在第3、5和 14天的hsCRP缓慢增加，而那些发生早期休克的患者的hsCRP显著增加。因此，hsCRP和脑外伤后全身炎症水平可能与原发事件引起的神经元或胶质细胞损伤无关，而是继发于下游炎症事件，如呼吸机相关性肺炎和继发性器官损伤。NSE是一种糖酵解酶，在急性神经元损伤后释放；它对大脑具有较高的特异性，但由于溶血过程中在血清中释放，预测脑损伤的准确性有限。NSE最初在头部创伤和昏迷状态患者的血清和脑脊液中发现，脑脊液中的水平与脑外伤的严重程度成正比，并与中度或重度TBI患者的死亡率增加相关。我们发现血清NSE并不能预测循环系统休克，在研究的14天时间段内，没有观察到组间的差异。因此，NSE在预测或与创伤性脑损伤严重程度及其并发症相关方面的效用可能有限。

图3。根据早期循环休克状态分层的第1、3、5和14天的生物标志物水平（对数转换）。GFAP表示胶质纤维酸性蛋白；hsCRP，高敏c反应蛋白；NSE，神经元特异性烯醇化酶；S100B，S100钙结合蛋白B；UCH-L1，泛素c端水解酶-L1。

这项研究有几个局限性。首先，将升压药的使用作为循环系统休克心血管SOFA评分的一部分，这是因为无法准确收集休克状态和低血压发作时的详细信息。因此，我们不能控制不同的休克机制(即分布性、出血性、心源性、梗阻性)或随时间推移不同血管升压药的剂量。此外，尽管没有循环系统休克，但血管升压药可能被用于增加脑灌注压，这导致了我们分析中的偏倚。其次，该研究的回顾性性质限制了其结论的推理，并使其处于 残留混淆的风险之中。第三，生物标志物的水平可能会受到许多其他疾病的影响，包括急性和慢性炎症疾病、手术干预和并发症，如呼吸机相关性肺炎或脓毒症，我们在本研究中没有考虑到这一点。我们通过将暴露因素限于第1天的生物标志物和早期循环休克的结果来解决这个问题，即认为血管升压剂治疗用于脑外伤后低血压，而不是随后发生的并发症，如脓毒性休克或肺栓塞。第四，脑损伤生物标志物可能与除循环系统休克外的其他颅外器官功能障碍的进展有关，但这不包括在我们的分析中。除了对这些额外的多重结果的进展的检查外，额外的颅外器官功能障碍的进展可能发生在脑损伤和循环休克进展之间的因果路径上(使这个变量成为中介) ；我们的分析不是为了检验中介。然而，我们相信这个未来研究应该考虑大脑损伤和循环系统休克以及颅外器官损伤的进展之间的关系。最后 ，尽管本研究样本量较大，但符合研究纳入标准的病例数量相对较少，这可能导致由于缺乏统计能力而导致风 险估计的精度下降。 结论 总之，我们观察到脑外伤后第1天升高的UCH-L1和S100B生物标志物与早期休克进展的相关性，以及受伤后14天UCH-L1、 S100B、GFAP和hsCRP在早期发生循环休克与未发生循环休克患者之间的显著差异。我们的数据支持神经元损伤和炎症生物标志物在脑外伤机制中所发挥的作用，以及中重度TBI后循环系统休克风险患者的早期识别。 编译：房铭；述评：王海莲

原文链接：Toro C, Jain S, Sun S, et al. Association of Brain Injury Biomarkers and Circulatory Shock Following Moderate-Severe Traumatic Brain Injury: A TRACK-TBI Study. J Neurosurg Anesthesiol. 2021 Dec 30:10.1097/ANA.0000000000000828.

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