7月阅读分享：肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识

今日分享来自苏日老师（原文献发表于2021年12期《肿瘤》期刊，本文由苏日老师摘要整理）。

肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识

目前对肿瘤治疗导致血小板减少症的研究大多集中在化疗所致血小板减少症(chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT)。随着靶向药物和免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物广泛进入临床实践，研究报道这些非细胞毒药物亦会引发血小板减少的血液学毒性，并且其导致血小板减少症的机制与 CIT 不同，因此同样需要有系统而全面的指南与共识对其临床管理进行指导。此处将CIT概念拓展为“肿瘤治疗相关血小板减少症(cancer therapy-related thrombopenia, CTRT)”，全面覆盖与化疗、放疗、靶向药物和免疫检查点抑制剂等抗肿瘤治疗手段相关的血小板减少症。整合现有临床证据和专家临床经验，考虑到高质量循证证据的缺失、新型小分子血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonist,TPO-RA)的上市、CTRT管理模式的复杂多样，以及新型冠状病毒肺炎疫情形势下肿瘤患者管理模式的转变，编写本篇共识，以便于CTRT在临床实践中得到更好的管理。

1 CTRT的定义和分级

CTRT是指由抗肿瘤治疗导致的血小板生成减少或(和)破坏增加，临床表现为外周血中血小板计数低于100x10/L。根据血小板减少的程度，参考美国国家癌症研究所常见不良反应术语标准(common terminology criteria for adverse eventCTCAE)5.0版[4)进行分级(表1)。

2 CTRT的流行病学

关于CTRT的流行病学资料多来自国外，中国国内尚缺乏大样本数据。文献报告的CTRT发生率根据其定义及研究人群，差异较大，并且与肿瘤类型、抗肿瘤治疗方式以及是否进行联合肿瘤治疗等有关(表2)。

3 CTRT的管理

CTRT作为最常见的肿瘤治疗相关性血液学毒性之一，可增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，严重时可导致死亡。此外，CTRT还会导致抗肿瘤治疗药物的剂量强度降低、时间推迟，甚至治疗中止，从而影响抗肿瘤疗效，对患者的长期生存产生不利影响，因此需对其进行积极管理。对CTRT的全程管理(图1)包括危险因素评估、血小板水平监测、升血小板干预和随访等。根据干预措施实施的时机不同，可分为预防和治疗2种， 其中预防又根据对患者的评估结果，分为采取一级预防和二级预防2种预防模式。一级预防为肿瘤

确诊后CTRT发生前，对CTRT高风险患者进行的预防；二级预防则是患者出现过CTRT，预防CTRT再次发生。此外，CTRT很大比例上发生于院外，患者的院外管理，尤其是特殊时期如新型冠状病毒肺炎疫情下的院外管理显得尤为重要。

3.1 建议对肿瘤患者进行 CTRT风险分层

CTRT的发生机制包括血小板生成减少、血小板破坏增加和血小板分布异常。肿瘤患者的基础情况、肿瘤原发病情况、合并疾病以及接受的抗肿瘤治疗等，均可影响CTRT的发生风险及其严重程度(表3)。

建议对肿瘤患者的CTRT危险因素进行分层，对其后续抗肿瘤治疗期间发生 CTRT的概率及严重程度做好预估，以指导预防和全程管理。如果患者在基础情况、原发病和合并症3类中符合的危险因素数量≥2条，则后续抗肿瘤治疗期间发生 CTRT 的风险较高。

3.2 建议对已发生的 CTRT 进行原因评估

不同肿瘤治疗手段和药物导致CTRT的发生机制各不相同。在对CTRT进行临床管理时，不仅需要提升血小板计数，还应针对 CTRT的具体发生原因，进行对因治疗。因此，应对已发生的肿瘤治疗相关CTRT的具体原因进行仔细的个体化评估，以制定合理的管理方案。评估CTRT原因时，还应注意肿瘤患者自身状态对血小板水平的影响，例如年龄、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分、营养状况、合并疾病、癌症种类及其分期等。此外，免疫性血小板减少症、凝血障碍、感染、药物作用、输注后紫癜以及微血管血栓等其他因素也可导致CTRT的发生，也需纳入评估范畴。

3.3 CTRT的干预策略

目前临床上的主要干预措施包括输注血小板和给予促血小板生长因子2大类，其中促血小板生长因子包括重组人白细胞介素 11(recombinant human interleukin-11，rhIL-11)、重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)和TPO-RA等。TPO-RA可在多种临床情境下有效提升血小板水平，在CTRT领域具有良好的应用前景。

使用促血小板生长因子时，应密切监测血小板计数，当PLT≥100x109/L或较用药前升高≥50x109/L时，应及时停药，以减少血栓事件的发生。

3.3.1化疗药物导致肿瘤患者 CTRT 的防治策略

对于接受化疗的患者，血小板计数通常于7d左右开始下降，至第14天达到最低值，之后逐渐上升，第28~35天血小板计数回到基线值 。目前，国内已有共识对 CIT 的治疗和预防给出了详尽的管理方案，主要干预方式包括血小板输注、rhIL-11、rhTPO和TPO-RA等。CIT的治疗流程见图 2。

需要注意的是，除骨髓抑制外，化疗药物奥沙利铂可以通过多种机制导致血小板减少，如继发性肝损伤、肝窦阻塞和免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)。对于奥沙利铂所致的CIT,应仔细评估其原因，若确定为继发性 ITP则可参考原发性 ITP处理。

预防方面，对于有CIT高出血风险因素的患者，推荐化疗后6~24h开始预防性应用促血小板生成药物；已知血小板最低值出现时间的患者，可在血小板最低值出现的前10~14d接受促血小板生成药物治疗。

多项临床研究表明，rhIL-11(或其衍生物)和rhTPO同时或序贯联合应用，与单药治疗相比，可进一步提升血小板计数，缩短血小板恢复所需时间，因此可应用联合治疗策略对CIT 进行管理。

目前国内上市的TPO-RA类药物包括阿伐曲泊帕和海曲泊帕等，尚未被批准 CIT适应证。一项回顾性研究显示，CIT患者连续服用阿伐曲泊帕5~10d，87.1%的患者在下一个化疗周期时血小板计数≥100x109/L或较基线上升>50x109/L或较基线提升≥ 100%，大幅降低患者化疗周期的时机延迟和(或)剂量降低的比例，同时提高了血小板计数的最低值，避免了出血事件的发生。基于此，共识专委会推荐TPO- RA用于 CTRT 的治疗。

预防使用促血小板生成药物的前提在于对患者化疗周期内血小板计数的变化具有相对明确的预期，需结合患者自身状态、化疗导致血小板减少的时间及幅度、升血小板治疗的起效时间及应答水平等因素综合判断。

长期使用化疗药物会导致毒性累积，可能进展为长期骨髓抑制，导致持续性 CTRT。对这类患者推荐使用升血小板治疗，达到要求后化疗;如无法达到要求，建议更换化疗方案或降低化疗剂量以减少出血风险。

3.3.2靶向治疗导致肿瘤患者CTRT的防治策略

靶向药物中，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制剂的血液学毒性相对常见，Ⅲ/Ⅳ级血液学毒性是造成药物减量、中断和停止治疗的最常见原因，其中血小板减少发生率为14%~61%，3~4级血小板减少发生率为1%~34%，其中，尼拉帕利血液学不良事件主要发生在治疗第1年，3级及以上血小板减少发生率为33.8%。目前共识认为:血小板计数<100x109/L者，暂停使用 PARP抑制剂，待血小板计数恢复至100x109/L以上，可原剂量恢复或减量恢复 PARP抑制剂的使用，必要时给予促血小板生成素等治疗。小样本病例报道显示，需要接受PARP抑制剂治疗的患者，连续使用阿伐曲泊帕可以提升和维持血小板计数,确保高剂量PARP抑制剂维持治疗。因此，对于rhIL-11或rhTPO 治疗效果不佳的患者，可给予 TPO-RA 进行试验治疗。

各类酪氨酸激酶抑制剂亦有导致3级及以上血小板减少症(血小板计数<50x109/L)的报道，具体流行病学数据见表 2。当发生严重 CTRT时，需进行药物暂停或减量。对于这部分患者，有共识推荐给予rhIL-11或rhTPO进行治疗，直至血小板计数>75x109/L。如果rhIL-11和rhTPO疗效不佳，可考虑给予 TPO-RA 治疗。

根据药品说明书，列举了部分靶向药物的用药调整方案，见表 4。靶向药物所致 CTRT的管理流程见图 3。

血小板减少症也是抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate ADC)常见的不良反应，严重的血液学不良反应可进一步增加出血和感染风险。以首个在实体瘤中获批的 ADC-恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine，T-DM1)为例，在全球人群中，T-DM1治疗患者中所有级别的血小板减少症发生率为20%~38%，≥3级血小板减少症发生率为2%~13%；在亚洲人群中，这一不良事件的发生风险更高，所有级别的血小板减少症发生率为52.5%~69.8%，≥3级血小板减少症发生率为29.8%~45.0%。

因此，《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)》建议应用ADC前进行血液检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药，同时考虑预防性用药进行二级预防，具体用药方案参考CIT的干预方案3。

3.3.3免疫检查点抑制剂治疗导致肿瘤患者 CTRT的防治策略

免疫检查点抑制剂的血液学毒性相对少见，综合13项免疫单药或免疫双药临床试验的荟萃分析结果显示，血小板减少症的发生率为 2.83%。有研究显示免疫检查点抑制剂所致CTRT无法纠正时可导致死亡。继发性 ITP是免疫检查点抑制剂引发 CTRT 的主要原因。大多数的继发性 ITP 发生时间是在用药后 12周内，中位时间约 41 d。主要干预方法为停药和使用糖皮质激素，应用糖皮质激素治疗方案与原发性 ITP 类似，见图 4。如果血小板快速反应，糖皮质激素可以在足量应用2~4周后逐渐减停。如一线治疗失败，可以考虑使用利妥昔单抗、脾切除术、TPO-RA或二线免疫抑制药物如环孢素和硫唑嘌呤等。

3.3.4放疗导致肿瘤患者CTRT的防治策略

放疗导致的血小板减少，通常在第7~10天出现，但是持续时间会比较长，有时甚至长达30~60d。对于接受放疗的患者，如果放疗部位覆盖长骨和扁骨部位，则容易引起骨髓抑制，使血小板生成减少；如果放疗持续进行，则骨髓抑制不断累积，可致血小板持续性降低。国外小样本研究显示，骨髓抑制患者可使用小剂量 rhIL-11进行治疗，10g/kg每日皮下注射，连用14d后进人14d休息期，随后重复上述给药过程。国内有研究显示，rhIL-11和rhTPO均可用于治疗放疗所致血小板减少症，用药方案与化疗所致CTRT一致。

回顾性研究显示，接受过放疗的患者更换为化疗方案时，以及接受同步放化疗的患者，发生 CTRT的比例和严重程度均高于单纯接受化疗的患者。对该类患者，应采用 CIT 的预防策略并结合放疗部位进行综合考虑，见上述 CIT 的预防方案。当rhIL-11、rhTPO或血小板输注无效时，可尝试使用TPO-RA 进行治疗。

3.3.5其他原因导致的CTRT的防治策略

肿瘤患者营养不良会导致升血小板治疗难度增加，因此对于营养不良的患者[患者主观整体评估(Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA)评分>9分)]，建议同时进行营养支持治疗。升血小板治疗时应同时给予肠内或肠外营养作为营养治疗，帮助血小板计数提升。白蛋白可作为肠内营养治疗的辅助治疗手段。

肿瘤患者发生免疫相关性血小板减少的原因和机制比较复杂，涉及肿瘤本身和抗肿瘤治疗，对于此类血小板减少，参照 ITP 治疗策略，必要时需更换抗肿瘤治疗方案或降低抗肿瘤治疗药物剂量以降低患者出血风险。此外，肿瘤患者也容易继发血栓性微血管病和肿瘤相关弥散性血管内凝血等出凝血疾病，对于此类疾病导致的血小板减少，应注重抗栓和抗凝治疗；对于肿瘤患者继发感染导致的血小板减少，应注重抗感染治疗。部分患者可因合并肝脏损伤等原因发生继发性脾功能亢进，导致患者血小板分布异常，继而引起外周血血小板计数下降。对于继发性脾功能亢进导致CTRT的患者，需充分评估病因，除使用常规升血小板药物治疗，必要时可考虑脾栓塞术、脾脏放疗、泼尼松、静脉注射用免疫球蛋白等治疗。对于合并肝病的肿瘤患者，若出现血小板减少症需使用升血小板药物治疗时，优先推荐对肝功能影响较小的药物如阿伐曲泊帕。

3.3.6 CTRT的中医药管理

对于血小板减少1~2级的患者，可以考虑配合中医辨证治疗，结合中医辨证施护。对于血小板减少3~4级并有严重出血倾向的患者，可采用输注血小板、给予rhIL-11或rhTPO或TPO-RA、输注血小板联合rhTPO或联合TPO RA治疗，在此基础上可考虑联合中医药治疗。

治疗上根据患者体力评分、脏腑功能状态和气血阴阳盛衰程度，基于辨证结果使用八珍汤、归脾汤、左归丸、桃红四物汤等加减，同时可在辨证基础上使用中成药治疗，一些现代中药制剂如维血宁颗粒、复方皂矾丸、益血生胶囊、再造生血胶囊、血速升颗粒等用于治疗血小板减少症也具有一定的疗效，患者的依从性、安全性和耐受性均较好，但是仍需要进一步规范临床研究以获得高级别循证医学证据的支持。有文献报道，通关藤注射液(消癌平注射液)具有抗肿瘤和防治CIT的效果，推荐剂量为40~60mL/次，1次/d，但在应用过程中需严密观察说明书上标注的不良反应、禁忌证和注意事项，对有不良反应患者应及时进行处理。

3.4 建议在精准医疗的发展趋势下，根据患者状况对CTRT进行多学科管理和动态管理。

多学科管理贯穿CTRT 管理全程，如肿瘤确诊后从基础状态、营养水平、合并疾病和既往病史等多方面全面评估患者的CTRT 风险，从而指导CTRT的一级预防；对已发生的CTRT的原因评估和对因治疗包含对合并疾病的评估及合并疾病治疗方案的调整、对抗凝和出血风险的平衡以及营养治疗等，同时还需合理选择升血小板治疗措施，避免升血小板药物治疗增加肿瘤患者肝肾负担和心脏毒性。积极对患者进行多学科管理，可全面、个体化地预防和治疗肿瘤患者的 CTRT，更好地维持血小板计数水平，避免肿瘤治疗强度下降,防止出血事件和血栓事件的发生。

对于周期性进行的肿瘤治疗，对 CTRT 患者的血小板水平进行密切的动态监控，获取血小板变化时间及幅度等特征数据，可指导后续治疗周期中的CTRT二级预防管理。使用升血小板药物时，也需密切监测血小板计数，避免血小板计数过度升高引发血栓事件。

由于肿瘤患者自身病理生理学特点和抗肿瘤治疗的复杂性，建议对肿瘤患者的 CTRT 进行多学科和动态管理。

3.5建议在疫情常态化和数字化发展的大环境下，对CTRT患者进行远程管理

通过远程健康管理，实现治疗间歇期的远程照护和管理是一种有效的解决方案，可以提高患者对医疗支持的可及性，同时能够满足医疗机构对患者管理的要求。好的院外管理不仅需要数字化平台的支撑，同时也需要便于院外管理的升血小板药物。相较于rhIL-11和rhTPO 以及血小板输注，口服TPO-RA治疗血小板减少在便捷性方面具有一定优势，适合于院外管理和远程管理。

4 总结

对于抗肿瘤治疗导致的血小板减少症，其发生原因复杂多样，需要根据导致患者发生 CTRT 的因素进行综合评估，同时需要结合患者自身特点及导致CTRT 发生因素的特性进行综合评估以制定合适的干预策略，包括合适的升血小板药物及时机必要时需要多学科参与管理。同时随着科技的发展和治疗模式的不断创新，对该类患者需积极采用动态管理和远程管理相结合的新管理模式，以便以更高效和有效的方式为患者提供治疗。