肝研速览第七期丨两大顶刊三篇研究精华打包奉上

引言

“肝研速览”第七期，我们对发表于Journal of Hepatology、Hepatology的三篇研究进行分享，以启迪临床。

Hepatology

在非酒精性脂肪性肝病中年龄和肝脏相关死亡的相对重要性

目前尚不清楚NAFLD患者的主要死亡原因是否因年龄而异。该研究旨在调查老年人群与肝脏相关死亡的相对重要性是否较低，并被心血管和癌症相关的死亡所掩盖。

我们对2000年至2021年期间在香港的成年NAFLD患者进行了一项全港回顾性队列研究。我们关注的是全因死亡率和特定原因死亡率。每10年对死亡年龄组进行研究。在对30,943名NAFLD患者的662,471人年的随访中，有2097人死亡。前三位死亡原因是肺炎、肝外癌和心血管疾病。肝病是70-79岁和80-89岁患者的第六大死因，分别占死亡人数的5.1%和5.9%，但仅占其他年龄组死亡人数的3%或更少。尽管如此，肝病仍是NAFLD相关肝硬化患者死亡的主要原因，占所有死亡人数的36.8%。70岁以下的男性肝脏相关死亡的发生率较高，但之后的女性较高。从60-69岁到70-79岁，女性肝脏相关死亡的发生率从每10,000人年0.62人增加到7.14 人。

在NAFLD患者中，肝脏相关死亡的相对重要性随着年龄的增长而增加，尤其是在女性中。在肝硬化患者中，肝病是导致死亡的主要原因。

摘译自Lin H, Yip TC, Zhang X, et al. Age and the relative importance of liver-related deaths in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2022 Jul 5. doi: 10.1002/hep.32633.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李楠 辛桂杰 报道）

Journal of Hepatology

慢性戊型肝炎病毒感染中CD8+T细胞功能衰竭的机制

在免疫抑制患者中，持续戊型肝炎病毒感染很常见，可能导致肝硬化和肝功能衰竭。HEV的清除依赖于有效的病毒特异性CD8+T细胞反应；然而，关于HEV特异性CD8+T细胞表位的知识匮乏阻碍了对持续感染中T细胞衰竭机制的分析。

该研究通过表位特异性扩增、功能检测、体外肽HLA I类四聚体多参数染色和病毒序列分析，全面研究了46例自限性(n=34)或慢性HEV感染(n=12)患者的HEV特异性CD8+T细胞反应。

研究鉴定了受9种不同的HLA I类等位基因限制的25个HEV特异性CD8+T细胞表位。在自限性HEV感染中，HEV特异性CD8+T细胞活跃，在感染消除后收缩，并形成功能性记忆反应。相反，在慢性感染中，HEV特异性CD8+T细胞反应减弱，随时间推移下降，并表现出衰竭的表型特征。然而，在减少免疫抑制和/或利巴韦林治疗后，观察到HEV特异性CD8+T细胞的扩散增殖，干扰素-γ的产生增加和记忆样表型的演变，这与病毒清除有关。在1例患者中，靶向CD8+T细胞表位中的突变病毒逃逸导致CD8+T细胞衰竭。

慢性HEV感染与HEV特异性CD8+T细胞衰竭相关，表明由持续抗原识别驱动的T细胞衰竭也发生在严重免疫抑制的宿主中。当抗原被清除时，病毒特异性T细胞的功能会部分恢复。在少数患者中，病毒逃逸也会导致HEV特异性CD8+T细胞衰竭，因此需要在个性化免疫治疗方法中加以考虑。

摘译自Kemming J, Gundlach S, Panning M, Huzly D, Huang J, Lütgehetmann M, Thimme R, Hofmann M, Fischer N, Neumann-Haefelin C. Mechanisms of CD8+ T-cell failure in chronic hepatitis E virus infection. J Hepatol. 2022 May 28:S0168-8278(22)00334-8. doi: 10.1016/j.jhep.2022.05.019.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 纪竹慧 辛桂杰 报道）

Hepatology

在长期喂养乙醇并突然暴饮的NIAAA小鼠模型中，脂肪分解对乙醇诱发脂肪肝起重要作用

酒精相关肝病(ALD)病理改变包括脂肪变性、炎症和损伤，这些疾病可能会发展为肝纤维化、肝硬化和肝癌。肝脏从脂肪组织甘油三酯水解中获得约60%的脂肪酸，但这种脂肪分解途径在酒精相关肝病进展中的作用，在任何选择性脂肪分解失活的遗传动物模型中都没有被直接研究过。

使用脂肪特异性比较基因CGI-58敲除(FAT-KO)小鼠，这是脂肪分解受损的模型，在这里，我们的研究表明，脂肪分解不足的小鼠在接受NIAAA长期喂养乙醇并突然暴饮时几乎完全免受乙醇诱导的肝脂肪变性和脂质过氧化的影响。这不太可能是因为脂质合成减少所致，因为乙醇喂养的这种方案在两种基因型中都同样抑制了脂质基因的肝脏表达。在配对喂养组中，FAT-KO相对于对照小鼠，其肝细胞损伤、中性粒细胞浸润和肝脏转录因子STAT3的激活增加，且全都没有因乙醇喂养而加剧。STAT3的激活与肝瘦素受体mRNA表达的显著增加和脂肪炎症细胞浸润有关。

我们的发现表明，脂肪分解在酒精相关肝病进展过程中，在驱动肝脂肪变性和氧化应激中起着关键作用。

摘译自Mathur M, Yeh YT, Arya RK, Jiang L, Pornour M, Chen W, Ma Y, Gao B, He L, Ying Z, Xue B, Shi H, Choi Y, Yu L. Adipose lipolysis is important for ethanol to induce fatty liver in the NIAAA murine model of chronic and binge ethanol feeding. Hepatology. 2022 Jul 18. doi: 10.1002/hep.32675. Epub ahead of print. PMID: 35844150.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李航 高普均 报道）

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