超50%乳腺癌患者受惠！重磅ADC新适应症获FDA优先审评，有望年内获批！内地什么时候能用上？

7月25日，重磅 HER2 ADC药物 Trastuzumab deruxtecan（Enhertu，DS-8201）的新适应症上市申请（sBLA）获美国 FDA 受理并授予优先审评资格，用于先前接受过一次前线治疗的不可切除或转移性 HER2 低表达乳腺癌患者。同时，该sBLA正在实时肿瘤学审评（RTOR）项目和Orbis项目下进行审评，FDA这两项举措旨在尽早为患者带来安全有效的癌症治疗。

该项申请的 PDUFA 决定日期在 2022 年 Q4，也就是说，今年年内这一重磅适应症就将在美国获批上市。如若获批，DS-8201将重新定义晚期/转移性乳腺癌的治疗现状，使多达50%以上的患者群体也能从抗 HER2 治疗当中获益。

这一申请是基于在2022年ASCO年会上公布并同时发表在《新英格兰医学杂志》上的DESTINY-Breast04 III期临床试验的研究结果。

DB04改写HER2低表达患者的命运

DESTINY-Breast04共入组HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者557例，按2∶1的比例随机分为两组：DS-8201（5.4 mg/kg）组373例、医生选择化疗（TPC，卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）组184例，其中HR+494例（88.7%，DS-8201组331例、TPC组163例）、HR-63例（11.3%）。

主要终点为HR+患者的无进展生存（PFS）。关键次要终点为全部患者（FAS；HR+/−）的PFS、HR+患者和全部患者的总生存（OS）。中位随访时间为18.4个月（95% CI：17.9-19.1）。

在HR+队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，95% CI：0.40-0.64；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95% CI：0.48-0.86；P=0.003），两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月。

在全体患者中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，95% CI：0.40-0.63；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95% CI：0.49-0.84；P=0.001），两组的中位OS分别为23.4个月和16.8个月。

在HR-队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低54%（HR=0.46，95% CI：0.24-0.89），两组中位PFS分别为8.5个月和1.9个月；DS-8201组较TPC组死亡风险降低了52%（HR=0.48，95% CI：0.24-0.95），两组中位OS分别为18.2个月和8.3个月。值得一提的是，这一患者群体传统上被定义为三阴性乳腺癌。

对不同患者亚群的探索性分析显示，无论患者是否曾经接受过CDK4/6抑制剂的治疗，或此前接受过化疗种类的多少，DS-8201都显示出一致的疗效。

综上，DESTINY-Breast04结果显示，与标准治疗相比，无论HR状态如何，患者的PFS和OS均有统计学显著和临床意义显著的获益，且总体安全可控。

DESTINY-Breast04是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的III期临床试验，这一里程碑式的突破意味着DS8201或将为约一半乳腺癌患者带来全新治疗模式！

总结

在2020年的全球癌症统计中，乳腺癌超过肺癌，成为全球最常见的癌症类型。以往，根据肿瘤细胞的HER2蛋白表达量，乳腺癌患者主要以阴阳区分，即“HER2阳性”和“HER2阴性”，其中阳性患者大约占了约20%，阴性占了约80%。而HER2低表达乳腺癌目前仍被视为HER2阴性（HER2基因原位杂交阴性，但HER2蛋白免疫组化评分为1+或2+），占乳腺癌患者的比例超过50%。然而这些患者在治疗进展后选择有限，此前靶向HER2的单克隆抗体疗法在这一群体中也未显示出显著疗效。

DESTINY-Breast04数据将庞大的HER2低表达乳腺癌患者确定为目标人群，成为这部分患者的新治疗标准。新诊疗标准落实后，DS-8201将开辟的一个2.5倍于“HER2阳性”的市场空间。这些数据也将迫使科研人员和临床医生重新思考和定义乳腺癌HER2-类别中的亚组，而这些改变都源于DS-8201的横空出世。

3 月 21 日，DS-8201在中国的上市申请获 CDE 受理，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。4 月，CDE 又接连授予了该药突破性疗法认定和优先审评资格。目前其上市申请仍在审评中，有望在今年 Q4 至明年 Q1 获批。

参考文献

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