Science Advances | 复旦大学孙爱军/葛均波发现良性心理应激通过提高心脏巨噬细胞存活率来改善梗死后心脏修复

巨噬细胞在心肌梗死 (MI) 后的心脏修复中起着至关重要的作用。丰富环境（EE）参与巨噬细胞相关活动和疾病进展的调节；然而，EE 是否会影响巨噬细胞的表型和功能以改善梗死后心脏修复仍然未知。

2022年4月27日，复旦大学孙爱军及葛均波多团队合作在Science Advances在线发表题为“Environmental eustress improves postinfarction cardiac repair via enhancing cardiac macrophage survival”的研究论文，该研究发现 EE 改善了心肌功能，降低了死亡率，并改善了MI后小鼠的不良心室重构，这些结果与Ly6Clow巨噬细胞及其CCR2-MHCIIlow亚群的存活率增加密切相关。 

EE 增加了下丘脑中脑源性神经营养因子 (BDNF) 的表达，导致更高的循环 BDNF 水平，进而调节心脏巨噬细胞。BDNF 与原肌球蛋白受体激酶 B 结合，激活下游 ERK1/2 和 AKT 通路，促进巨噬细胞存活。这些研究结果表明，EE 优化了梗死后心脏修复，并突出了 EE 作为以前未确定的阻止不良心室重塑策略的重要性。

急性心肌梗死（MI）是一种常见且危及生命的冠心病（CHD）。尽管目前进行了治疗，但由 MI 引起的死亡率和心力衰竭仍然很大。心理社会压力与 MI 的发生和发展密切相关。许多研究都强调了“痛苦”（负压力）对冠心病的有害影响。对 52 个国家的 25,000 人进行的 INTERHEART 研究发现，在工作或家庭中长期承受压力的人患心肌梗死的风险是同龄人的 2.1 倍以上；然而，在 MI 的情况下，良性心理应激（eustress）是否发挥心脏保护作用尚未明确。在这里，该研究检查了良性心理应激对 MI 后心脏修复的影响。

生活在一个丰富环境 (EE) 中，增加了动态的社会互动、频繁地接触新事物和增强的身体活动，已被确立为一种良性心理应激的模型。除了其神经生物学和行为影响外，多条证据表明 EE 影响炎症和免疫反应。例如，EE 抑制脂联素介导的颅内巨噬细胞和小胶质细胞的活化，并对皮质酮诱导的小鼠抑郁症具有显著的治疗作用。

此外，Bacillus Calmette-Guérin 疫苗联合 EE 通过改变脑膜巨噬细胞的 M2 极化来促进神经发生和空间认知。这些研究表明，EE 改善疾病结果的机制至少部分涉及其对巨噬细胞的调节作用。此外，先前的研究将关于 EE 对学习和记忆的影响的研究结果推断为它对常见疾病的影响，如缺血性脑损伤、神经退行性疾病和癌症。最近，EE 的益处与改善心血管疾病有关，例如高血压和动脉粥样硬化。然而，EE 在 MI 中的作用仍然未知。

炎症是心肌梗死后心脏修复和伤口愈合所必需的，免疫细胞参与心肌梗死的发生和发展。一项临床试验表明，抗白介素 1β 的人单克隆抗体canakinumab 显著降低了心血管事件的复发率。心脏修复包括三个重叠的阶段——急性炎症、纤维增殖和稳定成熟——每个阶段都与炎症密切相关。

在 MI 后修复期间，巨噬细胞从促炎状态转变为促消退状态，促进细胞外基质 (ECM) 合成和血管生成。因为过度或不足的炎症不利于心脏愈合，免疫炎症的精确调节对于心肌梗死后的修复至关重要。研究人员假设 EE 也可能通过靶向免疫炎症参与 MI 后心脏修复。

文章模式图（图源自Science Advances ）

在这项研究中，使用流式细胞仪和携带多个报告基因和脑特异性脑源性神经营养因子 (BDNF) 敲低的小鼠来发现 EE 的心脏保护作用的一个有趣机制，涉及由 BDNF 介导的脑-心脏巨噬细胞轴。总的来说，这些数据强调了通过 EE 实现环境良性心理应激的潜力，可以提供一种创新策略来阻止 MI 后不良心脏重塑。

复旦大学附属中山医院孙爱军教授为该论文的通讯作者，博士研究生柏佩原、博士研究生陈思勤、博士后贾代乐、博士研究生潘丽虹为该论文的共同第一作者。复旦大学特聘教授胡凯教授在稿件修改过程中作出了贡献。

※本文来源于【iNature】