解冻 “渐冻人”最新进展：Ionis宣布FDA 接受tofersen的新药申请并授予用于罕见遗传性 ALS 的优先审查

2022年7月26日，Ionis Pharmaceuticals（简称“Ionis”）和百健（Biogen）共同宣布，FDA已接受tofersen 的新药申请 ( NDA )。Tofersen 是一种反义药物，用于治疗超氧化物歧化酶1肌萎缩侧索硬化症（SOD1-ALS）。该药物的NDA 申请由百健提交，目前已获得优先审查，处方药用户费用法案（PDUFA）规定的行动日期是2023 年1 月 25 日。

Tofersen能够与编码SOD1 的 mRNA结合，被核糖核酸酶 RNase-H降解，从而减少突变SOD1蛋白的生成。Tofersen的NDA 申请是基于健康志愿者的第 1 期研究、剂量爬坡的临床1/2期研究、临床3 期 VALOR 研究和开放标签扩展 (OLE) 研究的结果。

此外，关于VALOR 和 OLE 研究的最新 12 个月研究数据，将近期在欧洲ENCALS年会上公布。 此前，tofersen 治疗ALS的III期未达到主要终点，但Biogen认为，多个次要和探索性终点疾病进展有减少的迹象。鉴于该领域存在的关键未满足的临床需求，Biogen计划将早期获药计划（EAP）资格扩展至所有SOD1-ALS患者中。SOD1-ALS 是一种罕见、进行性和致命的疾病遗传形式，导致日常功能丧失并影响约 2% 的 ALS 患者。

根据2022年6月Biogen公布的VALOR 3 期研究及其开放标签扩展（OLE ）的结果显示，与延迟开始相比，较早开始使用tofersen可以减缓临床功能、呼吸功能、肌肉力量和生活质量的下降；此外，早期生存数据表明，使用 tofersen 的死亡或 PV 风险较低。 ALS俗称“渐冻人症”，被称为“全球五大绝症之首”，平均约每90分钟就会有人确诊，平均生存期只有2-5年，欧美仅有2-3年。作为一种进行性神经退行性疾病，ALS主要影响大脑运动皮层、脑干和脊髓的运动神经元，这导致丧失自主运动能力、吞咽、说话和呼吸困难，以及缩短其预期寿命。目前ALS全球没有有效治疗药物，被美国FDA批准的治疗药物仅有依达拉奉（Edaravone）和利鲁唑（Riluzole），这两款药物仅能延长2-3个月生存期，亟需有效治疗的药物上市。  

迄今为止最有前途的基于基因治疗的ALS治疗方法包括反义疗法、腺相关病毒（AAV）介导的基因沉默和AAV 介导的基因传递。反义疗法（ASO）是合成的、与靶mRNA互补的单链寡核苷酸或寡核苷酸类似物，长度通常为12-30nt。在结合靶mRNA 后，ASO药物可以通过几种不同的方式调节其功能，包括上调和下调：

ASO和siRNA是小核酸药物领域的热点赛道，其中ASO 作为最早发展的药物类型，目前上市药物数量最多。ASO 药物多数集中在遗传病领域，可能是由于siRNA 仅能敲低基因表达因此在遗传病中作用受限所致。将目前全球上市的ASO和siRNA药物统计如下：  

考虑到小核酸药物的设计和开发不会受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，未来随着递送系统和修饰技术的持续进步，小核酸药物有望涵盖更广的适应症及取代部分现有疗法，潜在市场规模十分广阔，预计到2025 年全球小核酸药物销售额将突破100 亿美元。