​中山大学医学院郭德银教授团队发现小分子联合溶瘤病毒治疗恶性胶质瘤的新疗法

恶性胶质瘤 (Glioblastoma multiforme)为原发性恶性脑部肿瘤中最常见的一种，约占脑部肿瘤的75%，恶性程度高，多数病人的生存期不足一年，5年生存期仅为5%。目前主要的治疗手段有手术切除和放化疗，均不能够使得患者明显获益，且肿瘤易复发。因血脑屏障的存在，导致许多药物不能到达肿瘤部位。因此，亟需恶性胶质瘤的治疗的新策略，以提高治疗效果，延长病人的生存期。

溶瘤病毒(oncolytic virus)疗法具有治疗恶性胶质瘤的潜力。溶瘤病毒是一类靶向肿瘤细胞的病毒，能够特异性的感染肿瘤细胞并使其裂解。肿瘤细胞的抗病毒信号通路通常缺失或者不完整，其表面也表达一些能够与病毒特异性结合的受体，而正常细胞则具有较强的抗病毒反应，能够有效清除病毒，因此为溶瘤病毒靶向肿瘤的治疗提供很大的机会。目前的研究表明，许多病毒都能作为溶瘤病毒，如DNA病毒中的腺病毒(Adenovirus)、痘病毒(Vaccinia virus)和单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus, HSV)，RNA病毒中的水泡口炎病毒(Vesicular stomatitis virus, VSV)、呼肠弧病毒(Reovirus)和寨卡病毒(Zika virus) 。

中山大学郭德银教授团队的前期的研究工作中发现，肿瘤抑癌基因PTEN蛋白在抗病毒先天免疫中具有关键性作用，其通过调控决定I型干扰素产生的关键转录因子IRE3发挥抗病毒免疫功能，该工作解答了溶瘤病毒的选择性机理，相关成果发表于Nature Immunology (2016)。随后郭德银课题组，进一步阐明了溶瘤病毒对PTEN缺失肿瘤的免疫微环境重塑作用，溶瘤病毒可协同免疫检查点抑制剂诱导PTEN缺陷肿瘤消退，并建立抗肿瘤免疫记忆，相关成果发表于Signal Transduction and Targeted Therapy (2021)。

2022年7月6日 中山大学郭德银教授团队在之前研究的基础上，继续开展溶瘤病毒的增效研究，并在Cancer Research发表题为CDK4/6 inhibition enhances oncolytic virus efficacy by potentiating tumor selective cell killing and T cell activation in refractory glioblastoma的原创性研究成果。该研究阐明了CDK4/6抑制剂通过病毒的肿瘤选择性复制和活化T细胞双重机制，增强溶瘤病毒对恶性胶质瘤的杀伤作用，为溶瘤病毒提供了潜在的增效靶点和增效剂。

研究团队事先已构建干扰素报告系统，进而对1416个FDA药物筛选，获得能够抑制I型干扰素并能够增加溶瘤病毒VSVΔ51溶瘤效应的小分子药物CDK4/6抑制剂Abemaciclib，并通过TCGA数据库检索发现CDK4与CDK6在胶质瘤中高表达，这也表明了CDK4/6能够作为治疗恶性胶质瘤的特异性靶点。

此外该靶点的其他两款CDK4/6抑制剂均能在不同的恶性胶质瘤细胞系中增敏溶瘤病毒(VSVΔ51和寨卡病毒) 。机制研究表明，CDK4/6抑制剂一方面能够通过自噬溶酶体途径降解MAVS从而抑制I型干扰素通路，促进溶瘤病毒在肿瘤部位的选择性复制；另一方面CDK4/6抑制剂能够协同溶瘤病毒诱导DNA损伤，抑制DNA损伤修复从而增强溶瘤效应，进而引起免疫源性死亡，诱导抗肿瘤免疫反应发生。

在多个胶质瘤模型中，CDK4/6抑制剂与溶瘤病毒VSVΔ51联用均展现出了较好的协同效果和治疗学效果。在免疫健全的脑原位移植瘤模型中，CDK4/6抑制剂与溶瘤病毒VSVΔ51联用能够明显抑制肿瘤生长，延长小鼠的生存期，引起肿瘤细胞免疫原性死亡，激活抗肿瘤免疫反应，招募效应T细胞，减少Treg细胞在肿瘤部位的富集。本研究的创新之处在于首次发现CDK4/6抑制剂可以作为溶瘤病毒的增效剂，为溶瘤病毒的临床转化提供了“生物药”和“化学药”的联用模型。

中山大学医学院郭德银教授和邢帆研究员为论文的通讯作者，郭德银教授团队博士研究生肖婧舒、硕士研究生梁家铭为论文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-3656