【醉仁心胸】比较不同脑血流自动调节指标与心脏手术后主要发病率和死亡率的关系

2022-07-27 08:43 古麻今醉

对于接受心脏手术的患者，平均动脉压低于脑血流自动调节下限（使用基于经颅多普勒光谱或基于近红外光谱的脑血流自动调节指标）对于急性肾损伤和主要发病率和死亡率的相关性最强，具有一定的预测潜力。

编译：俞启蒙审校：邱郁薇、吴镜湘

上海交通大学附属胸科医院麻醉科

摘要

背景：既往心脏手术有关的研究已经确定了基于脑血流自动调节的个体化动脉血压管理的临床意义。然而，脑血流自动调节的评估方法存在差异。我们比较了使用不同方法计算的几种脑血流自动调节指标与心脏手术后的患者临床结局之间的联系。

方法：在心脏手术期间对240名患者的脑血流自动调节功能进行了测量。平均流量指数和脑血氧指数是以平均动脉压（MAP）和经颅多普勒血流速度或近红外光谱信号之间的皮尔逊相关性来计算。使用平均流量指数和脑血氧指数确定了自动调节下限的平均动脉压和最佳平均动脉压。采用回归模型研究平均动脉压低于阈值的曲线下面积和时间与中风、急性肾损伤（AKI）以及主要发病率和死亡率的关系。

结果：平均流量指数和脑血氧指数都确定了脑血流自动调节的下限，低于这个下限的MAP与AKI和主要发病率和死亡率高发有关。根据调整后的模型中估计值的大小和意义，MAP<自动调节下限的曲线下面积与AKI、主要发病率和死亡率的关系最强。MAP<自动调节下限的曲线下面积的OR为1.05（95%置信区间，1.01-1.09），意味着曲线下面积每增加1mm Hg，AKI的概率平均增加5%。

结论：对于心脏手术患者，使用平均血流指数或脑血氧指数建立的自动调节下限的MAP的曲线下面积，与AKI和主要发病率和死亡率的关系最密切。未来还需进一步临床试验来评估本结果在MAP管理的作用。

导语

脑血流自动调节是脑血管的一种重要的保护机制；通过脑血流的自动调节以维持稳定的脑血流量支持脑组织的氧化代谢。目前已经开发了多种用于评估脑血流自动调节的指标。既往研究证实在心脏外科手术中基于脑血流自动调节指标的个体化动脉血压管理具有重要临床意义。然而，用于评估脑血流自动调节和潜在组织低灌注的方法并不统一，存在差异的来源包括：（1）评估脑血流自动调节的指标参数不同（例如，经颅多普勒平均流量指数与基于近红外光谱的脑血氧饱和度指数）；（2）用于识别平均动脉血压（MAP）阈值的脑血流自动调节指标不同，例如最佳 MAP 与自动调节下限（LLA）。最佳 MAP 定义为发生达到最佳脑血流自动调节的 MAP；LLA 定义为临界 MAP 值，低于该值时脑血流量随着 MAP 的降低而下降；（3）量化潜在低灌注的不同参数不同。低 MAP 的持续时间与低 MAP 的曲线下面积（AUC），AUC计算为低于某个阈值的 MAP 幅度和持续时间的乘积。

上述这些问题具有重要的临床意义。首先，尽管经颅多普勒平均流量指数与基于近红外光谱的脑血氧饱和度指数均可用于评估脑血流的自动调节，然而经颅多普勒由于不能获得连续稳定的观察窗很难在临床实践中使用。基于近红外光谱的脑自动调节指数由于简单易行可能更易使用，但对于临床数值的准确性的质疑可能会限制其使用。其次，最佳 MAP 和 LLA 都可以通过脑自动调节监测来估计。大多数体外循环期间的研究都使用 LLA 确定MAP 的阈值，因为这被认为是维持足够脑灌注的最低 MAP。然而，许多针对颅脑创伤或早产儿患者的研究表明，更高的目标（即最佳 MAP）与结局相关性更好。

在心脏手术期间，尚不清楚哪个目标（最佳 MAP 或 LLA）与神经和其他终末器官结局（如急性肾损伤，AKI）的关联最强。了解低于目标阈值的 MAP 持续时间和幅度与患者预后之间的关系至关重要。为了解决这些问题，本研究的主要目的是比较脑血流自动调节指标（通过上述三个参数的组合得出八种不同方法估计）与接受心脏手术的患者的三种临床结果的关联。根据本研究可确定关联最强的方法，从而建立评估脑组织低灌注的最佳相关指标，并指导未来脑血管介入手术研究的设计。此外，本研究应用了三维可视化方法来显示低 MAP 的持续时间和幅度对患者预后的影响。

方法

入选人群

于 2016年8月4日至2019年8月23日间在美国约翰霍普金斯医院接受体外循环手术的患者纳入本研究。入组标准：患者年龄>18 岁并接受孤立或联合CABG、瓣膜手术、主动脉手术或心肌切除手术。排除标准：肺移植或心脏移植、心室辅助装置的植入或预先存在的肾脏疾病（透析）。无法获得良好的TCD声窗的患者排除在外。

信号采集

数据记录在全身麻醉诱导、气管插管后开始，并在手术结束时停止。经桡动脉或股动脉穿刺置管监测有创动脉血压。双侧经颅多普勒监测大脑中动脉血流，深度约40~65 mm，通过颞窗监测连续脑血流速度。将两个近红外光谱探头（Covidien）放置在患者的前额，以监测总血红蛋白和局部脑氧饱和度。数据以 128 Hz 的采样频率记录，并通过 A/D 转换器（DT9801）或直接来自 GE Solar 监视器的数字转换。

围手术期管理

所有围手术期临床管理（包括 MAP 管理）均基于常规管理，脑血流自动调节监测不影响临床决策。全身麻醉诱导及维持采用芬太尼、丙泊酚、肌肉松弛药和吸入麻醉药物。右美托咪定和或氯胺酮的输注由主麻医生决定。体外循环设备使用非闭塞性滚压泵，膜肺氧合器和动脉过滤器。非搏动灌注血流量维持在 2.0 ~2.4 L·min -1 · m -2 。二氧化碳分压维持在4.7 ~6 kPa。复温操作根据各单位标准执行。体外循环期间，MAP目标由外科医师、麻醉医师和体外循环医师共同讨论确定，通常 MAP > 50~60 mm Hg。ICU中的MAP目标为 65~90 mm Hg。正性肌力药物的使用和停止基于保障组织灌注的需要。手术后镇静的维持采用右美托咪定或丙泊酚，直至患者拔管。

定义最佳MAP和LLA

经颅多普勒平均血流指数是根据每10s一次的平均MAP和经颅多普勒血流速率之间的Pearson相关系数进行计算获得。同样的，近红外光谱脑氧指数也是根据每10s一次的平均MAP和近红外局部脑氧饱和度的Pearson相关系数计算获得。平均血流指数或脑氧指数接近或小于0时提示为功能性脑血流自动调节，因为脑血流与MAP的变化无明显相关或负相关时提示脑血流自动调节机制正常。

为了定义最佳MAP和LLA，平均脑血流指数和脑血氧指数进行均数计算，并按横坐标5 mm Hg 的间隔MAP 进行描记（图1），绘制“U型”曲线，并应用曲线拟合算法计算最佳MAP和LLA。“U 型”曲线最低转折点处的 MAP 水平被定义为大脑该时刻最佳自动调节能力所对应的MAP。LLA 是通过使用 ICM+ 软件在我们之前的研究中确定的截止值（平均流量指数，0.45；脑血氧饱和度指数，0.35）绘制一条水平直线来定义的，如图 1 所示。直线与左侧 U 形曲线相交点的X坐标定义为 LLA。

低于最佳 MAP 或 LLA 的 MAP- AUC

为了量化低于某个阈值的 MAP相关值与患者临床结局之间的关系，我们使用以下公式通过幅度（mm Hg）和持续时间（h）的乘积计算了 MAP < 最佳 MAP（或 LLA）的 AUC：

其中 ΔTime 是时间，Magnitudei 是低于最佳 MAP（或 LLA）的 MAP 偏差幅度的单个样本值。

LLA的MAP- AUC的算法也参考上述做法。

患者临床结局

本研究的主要研究终点为AKI和主要并发症发病率和死亡率。我们也将中风作为终点指标之一，因为脑血流自动调节受损与中风相关。AKI的定义根据血清肌酐在术后48小时内较术前基线的最大变化量来获得，参考急性肾损伤网络 (AKIN) 标准即SCr术后较术前比值的增加> 1.5或SCr术后48小时内急性增加>0.3 mg。主要发病率和死亡率事件包括中风、AKI、机械通气>48 h、低心排综合征（正性肌力药物使用>24 h或需要置入主动脉球囊反搏装置；正性肌力药物包括肾上腺素、去甲肾上腺素、血管加压素、多巴胺和米力农）、手术相关的死亡（手术后住院期间发生的死亡，手术后30天内内的死亡）。记录每一位患者的Logistic 欧洲心脏手术系统评估（logEuroSCORE），因为该指数广泛用于确定成人心脏手术后的风险。

在低 MAP 的不同压力—时间负荷下的患者结局的可视化

为可视化每个结局在低 MAP 的不同压力—时间负荷下的发生情况，首先创建逐分钟数据，每个低灌注事件定义为在一个幅度阈值 I （mm Hg）下 MAP 低于 LLA 至少一段持续时间 D (min)。对于每对幅度和持续时间阈值 [I,D]，我们识别所有经历过这种压力-时间负荷的患者（患者编号：N），以及这些患者中发生 AKI（或主要发病率和死亡率）的患者数量被算作Naki。 AKI（或主要发病率和死亡率）的发生率 [I,D] 计算为 Naki/N。例如，对于组合（5 mm Hg，10 分钟），132 名患者经历低于 LLA 5 mm Hg 的低 MAP 超过 10 分钟，在这 132 名患者中，33 名患者发生 AKI。因此，发作（5 mm Hg, 10 min）的发生率为 33/132=25%。

在计算每次发作 [I,D] 的 AKI（或主要发病率和死亡率）的发生率后，创建了一个彩色编码图，颜色指的是 AKI 的发生率（或主要发病率和死亡率），红色表示发生率高，蓝色表示发生率低。

结果

患者特征

表 1 列出了 240 名患者的基线和围手术期特征。患者流程图如图 2 所示。共有 205 名患者通过颞窗进行了经颅多普勒监测并记录。91.3%（219/240）的患者使用脑血氧饱和度指数和94.2%（193/205）的患者使用平均流量指数可以确定最佳 MAP。72.9% （175/240）的患者使用 COx 和 51.2% （105/205）的患者使用平均流量指数可以确定 LLA。6名患者术后经 CT、MRI 或两者确诊为缺血性卒中；56 （23.3%）名患者发生AKI；80 例（33.3%）患者出现严重的并发症和死亡。

使用脑血氧饱和度指数和使用平均流量指数确定的 LLA 的 MAP 之间、计算的 AUC < LLA 、计算的 MAP < LLA 的持续时间均没有显著差异。

评估与三种结局相关的脑自动调节的不同方法的比较

表 2 显示了三种临床重要结局（中风、AKI、主要发病率和死亡率）的结果，这些结果与八种不同的方法相关，以计算通过改变三个参数得出的脑血流自动调节指标。

根据估计值的幅度和显著性，无论使用脑血氧饱和度指数还是平均流量指数，MAP < LLA 的 AUC 与 AKI 和主要发病率和死亡率的相关性最强。脑血氧饱和度指数得出的 MAP <最佳MAP与AKI 或主要发病率和死亡率之间没有统计学关联。与 MAP < LLA 的 AUC 相比，检查的其余四种脑自动调节指标组合显示与 AKI 和主要发病率和死亡率显著相关，但关联的幅度和意义较小。最后，任何脑血流自动调节指标与中风无关。

低 MAP 不同压力时间负荷下主要发病率和死亡率或 AKI 发生率的可视化

图 3 显示了不同幅度和持续时间 MAP < LLA 的主要发病率和死亡率（图 a）和 AKI（图 d）的发生率。随着 MAP < LLA 的幅度和持续时间的增加，主要发病率和死亡率以及 AKI 的概率均增加。图 3b、c 和 e、f 表明，不同风险阈值的准确划分可能会因其他因素而异。例如，图 3b 显示了体外循环持续时间的贡献。在相同的低 MAP 水平下，与体外循环时间较短的患者（蓝线）相比，体外循环时间较长的患者（红线）耐受性较低。同样，图 3c 表明，与具有较高局部脑氧饱和度的事件相比，即使在相同的低 MAP 水平下，局部脑氧饱和度较低的事件（红线）与更多的主要发病率和死亡率相关（蓝线）。AKI 也得到了类似的结果。

结论

对于接受心脏手术的患者，平均动脉压低于脑血流自动调节下限（使用基于经颅多普勒光谱或基于近红外光谱的脑血流自动调节指标）对于急性肾损伤和主要发病率和死亡率的相关性最强，具有一定的预测潜力。未来还需要来自随机试验的数据来支持这些阈值在临床实践中的应用以修改术中管理策略。可视化方法有可能证明平均动脉压低于临界阈值的幅度和持续时间与急性肾损伤、主要发病率和死亡率的相互作用。

讨论

目前，对于心脏手术中个体患者的最适MAP靶点尚未达成共识。虽然基于脑血流自动调节参数的个体化监测可以提供一定答案，但既往用于监测脑血流自动调节的方法各不相同，每一种方法都可能提供不同的MAP阈值。我们比较了8种不同的方法来计算脑血流自动调节指标，使用三种变异源的因子组合。本研究的主要发现是，无论是使用脑血氧指数还是平均流量指数，自动调节下限的MAP的AUC与术后急性肾损伤、主要发病率和死亡率相关性最强。AUC of MAP < LLA的风险比为1.05（1.01~1.09），意味着每1mm Hg AUC的增加，AKI的风险增加5%。而且，本研究中建立的新的直接可视化方法可显示低MAP的持续时间-幅度与患者临床结局的相互作用。

目前计算脑血流自动调节时有几种参数。我们检测并比较了三种重要参数：（1）基于经颅多普勒与近红外脑氧饱和度的特异脑血流自主调节参数比较；（2）脑血流自动调节曲线的不同阈值；（3）低于一定阈值下的AUC与低于一定阈值的持续时间的比较。对最适参数的理解有助于制定最合理的MAP目标用于未来的干预性研究和临床实践。

相对于最初的脑血流自动调节参数，使用经颅多普勒还是近红外脑氧饱和度哪种方法能监测脑血流的自主调节更优目前尚不清晰。尽管基于经颅多普勒的方法历来被认为是黄金标准，但与经颅多普勒相比，基于近红外光谱的方法具有几个优点，包括易操作、数据更完整和伪影更少。基于近红外光谱的方法的准确性可能受脑外组织以及药物或其他生理变化的潜在混淆。本研究（在相同的患者中）比较了基于近红外光谱的脑血流自动调节指数和基于经颅多普勒的脑血流自动调节指数。结果表明，无论自动调节指数如何，MAP < LLA 与 AKI 和主要发病率和死亡率相关，支持基于近红外光谱的脑氧饱和度监测在心脏手术中脑血流自动调节监测的应用。

在心脏手术期间，MAP 目标通常低于患者的基线 MAP，原因有几个，包括减少CPB期间侧支循环的出血、减少手术修复组织的压力，或减少对广泛的正性肌力药物或血管加压药支持的需求。因此，大多数心脏手术期间脑血流自动调节特性的研究都使用了 LLA 的 MAP。然而，高于 LLA 的最佳MAP已在神经科 ICU 中得到广泛验证，并且据报道，不良结果与偏离最佳压力之间存在密切关联。因此，在接受心脏手术的患者中，尚不清楚脑 LLA 或最佳 MAP 是否是降低 AKI 风险或主要发病率和死亡率的更好目标。这个问题的解答具有临床重要意义，因为更高的 MAP 目标可能需要更多的缩血管药物和正性肌力药物支持，也可能会增加手术出血，或两者兼而有之。本研究结果提供了深入了解脑 LLA 和最佳 MAP 作为心脏手术期间潜在 MAP 目标的效用，但需要试验直接比较这两种方法。

本研究的重点是潜在的低灌注，但是高于自动调节上限（ULA）的 MAP 对于神经系统结果（比如谵妄）可能同样很重要。而手术室中相对较短的时间以及相对较低的 MAP 意味着 ULA 不能像 LLA 那样频繁地被识别。需要注意MAP是有可能超过 ULA，尤其是在术后时期。

本研究中也发现其他因素，例如心脏体外循环的持续时间和脑血氧饱和度值，可能会改变风险阈值。较长的体外循环持续时间和较低的 rSO 2 与AKI、主要发病率和死亡率的增加相关。将来，幅度图可能是一种工具，可以根据低于临界阈值的 MAP 幅度和持续时间的相互作用来个性化预测术后结果。

术后卒中患者数量有限，其他以大脑为中心的结果指标，例如神经/认知结果、谵妄或脑部 MRI，可能更直接地证明潜在脑灌注不足的重要性。本研究中LLA 的识别频率低于最佳 MAP，不足以显示患者实际 LLA 的曲线，尽管有和没有参考 LLA 的患者的特征相似，但也不确定研究中确定的阈值是否可以应用于所有患者。最后，这是一项观察性研究，尚不清楚使用这些方法管理平均动脉压可以在多大程度上改善患者的预后。

编译：俞启蒙

审校：邱郁薇、吴镜湘

原始文献：

Liu X, Donnelly J, Brady KM, Akiyoshi K, Bush B, Koehler RC, Lee JK, Hogue CW, Czosnyka M, Smielewski P, Brown CH 4th. Comparison of different metrics of cerebral autoregulation in association with major morbidity and mortality after cardiac surgery. Br J Anaesth. 2022 Jul;129(1):22-32. doi: 10.1016/j.bja.2022.03.029. Epub 2022 May 18. PMID: 35597624.

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