【前沿追踪】PI3K接连“塌房” 实体瘤？联合用药？药企仍有可为

紧跟研发前沿动态，分析临床前和早期临床研究进展，评估上市风险

近几个月，词条“PI3K”的热度一直未降。6月的最后一天，美国FDA针对深陷风波的PI3K抑制剂发布最新警告，Duvelisib（CopiktraR）作为成人慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或小淋巴细胞性白血病（SLL）的三线治疗，可能会增加患者死亡和严重副作用的风险。随后，Celcuity公司宣布，美国FDA已经授予潜在“FIC”PI3K/mTOR抑制剂Gedatolisib突破性疗法认定，用于治疗HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者。

放眼全球，5款获批上市的PI3K抑制剂中，吉利德ZYDELIGR（idelalisib）、石药集团拥有国内权益的Copiktra（duvelisib）和TG Therapeutics UKONIQ（umbralisib）已被撤回加速批准（accelerated approvals, AA）适应症，而距离首次在美国提交新药上市申请仅两个月，信达生物的合作伙伴Incyte便决定撤回Parsaclisib的这项NDA。

视线聚焦于国内，PI3K赛道同样十分热闹，璎黎药业等药企先后递交上市申请，其中度维利塞胶囊（duvelisib）成为国内首款获批的PI3K抑制剂。

PI3K抑制剂缘何成为全球众多药企的心头好？监管机构FDA的担心对于药企意味着什么？跟随入局的国内药企是不是走错了赛道？

携带众多“黑框”的先驱者—上市PI3K抑制剂概况

相比于乳腺癌领域的“风光无限”（被纳入NCCN指南和ESMO指南），由于伴有多项黑框警告（肝脏毒性、严重腹泻/肠炎以及肺炎等），治疗中止率较高，4款针对血液肿瘤的PI3K抑制剂均是“举步维艰”，或被监管机构调查，又或是被撤回部分加速批准（AA）适应症。即使是在美国相对“风平浪静”的Copanlisib，也于今年自愿在欧盟撤回用于治疗边缘区淋巴瘤的上市申请。

除了获批适应症（历史），各家药企基于确证性临床试验的性价比、当前医疗实践的变化和产品“日益失衡”的副作用和总生存期（OS）数据等多方因素，对后续市场布局也做出了相应调整。被FDA要求停开处方的UKONIQ（TG公司）已于今年1月暂停（慢性淋巴细胞白血病）CLL和SLL的临床试验；无独有偶，信达生物的合作伙伴Incyte认为验证性临床研究无法在预设时间内完成，撤回 PI3Kδ 抑制剂 Parsaclisib在美国，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的新药上市申请。

药企争相入局—PI3K的适应症版图

※作用机制

磷酸肌醇3-激酶（PI3K）由调节亚基和催化亚基组成（亚基结构各有不同，这使得异源二聚体PI3K复合物的“户型”不同），位于人体众多关键信号通路的枢纽位置（地位相当于徐州等城市），能够催化肌醇（PIP2）第3位的磷酸化反应（给PIP2“添”一个磷酸）。

PI3K概括简介（图片来源：DOI: 10.1038/s41573-021-00209-1）

PI3K具有“导航仪”SH2 domain结构，当上游信号被激活时，PI3K的调节亚基p85被“导航仪”募集到质膜附近，进而介导AKT/mTOR等下游信号通路的激活。

根据结构特点，PI3K被划分为三大类：I型、II型和III型，其中I型可进一步细分为IA型和IB型。IA型通过酪氨酸激酶受体激活，依据催化亚基的不同，分为三个亚型：PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ；IB型目前仅有PI3Kγ一个亚型。

PI3K是参与信号传导和维持细胞功能的重要二级信使，能够调控细胞增殖、分化、迁移和凋亡等一系列过程。

※适应症

I型PI3K是研究最为深入的类型，与人类疾病最为密切相关。多项研究表明，PI3K信号异常与很多癌症（乳腺癌、肺癌、肝癌和结肠癌等）的发生和疾病发展相关，炎症与自身免疫疾病中也能见到它的身影，四种催化异构体亚型各司其职，调节特定的信号传导通路。

图中提及的突变，发生频率并不相同，其中编码PI3Kα（p110α亚基）的PIK3CA基因是最为常见的激活突变，尤其在乳腺癌、子宫内膜瘤和结肠癌(根据TCGA数据库)中，有较高的突变频率和较为固定的基因位点，在异常激活PI3Kα的同时，还能抑制PTEN（抑癌基因）的表达。相比之下，发生在I型PI3K的其余三个催化亚基（β、δ、γ）上的突变则相对较少。

下一个风口—药物联用？安全性？

※它山之石可以攻玉—联合用药

核心在研产品管线

*→=权益转移；mTOR=哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；NHL=非霍奇金淋巴瘤; MM=多发性骨髓瘤；B-ALL=B 细胞急性淋巴细胞白血病;CLL=慢性淋巴细胞白血病;DLBL=弥漫性大 B 细胞淋巴瘤;SLL=小淋巴细胞淋巴瘤；表格数据来自 clinicaltrials.gov/、chinadrugtrials.org，由六日行研社整理

PI3K 构建的上下游通路网，错综复杂，早期研究发现，PI3K 信号在多种肿瘤细胞中被过度激活，于是人们欣喜万分，将 PI3K 看作是癌症的关键驱动基因（driver oncogene）。但是，随后的众多临床前研究却推翻了这一论段，与靶向 BRAF、BCR-ABL 和 ALK等 driveroncogene 的抑制剂相比，PI3K 抑制剂在体外对肿瘤细胞的杀伤力弱了不少。

值得注意的是，经过 PI3K 抑制剂处理的体外肿瘤细胞通常只会停止生长，却并未走向凋亡，这不仅意味着 PI3K 通路对肿瘤生存而言，不如预想中的那般重要，会给肿瘤细胞“喘息”（经过多种途径产生耐药性突变）的机会，也意味着 PI3K 抑制剂的“独角戏”（单药疗法）也很难唱起来了，因此目前的候选药物开始尝试通过联合用药方案来增加治疗应答率。

一些思考

疫情的阴霾逐渐散去，医药行业的市场和治疗格局正在逐渐重塑，为了生存，各大药企已经卷出核心赛道，卷到海外。

荀子在《荀子.哀公》提到“水则载舟，亦能覆舟”，这句话的哲学内核同样适用于创新药物，一款明星药物诞生于治疗格局，同样也会再次因为治疗格局走向暗淡。2021 年“卷王之王”PD-(L)1 在海外的大适应症上市之路一波三折，目前只能选择在人种异质性较强的鼻咽癌领域杀红了眼。对于 PI3K 抑制剂而言，国内药企面临的，也是与之类似的境遇，乳腺癌领域有点挤不进去。但是让人感到不那么沮丧的情况是，针对安全性这个问题，第一梯队的 MNC 们，同样被 FDA 搞得焦头烂额，单臂试验已经无法作为获批上市的通关秘钥。此外，生物标记物（PIK3CA 突变的单拷贝和多拷贝）也存在疑影，未来需要更可靠的基因组学图谱和更精细化的基因分型来准确划分 PI3K 靶向治疗的患者分层。

因此，在 PI3K 赛道上，国内药企如果选对适应症，合理优化药物结构，并非没有机会弯道超车（参考歌礼制药的 ASC22 和智核生物的显影剂），未来值得市场期待的看点还有很多。

参考资料

1. Nat Rev Drug Discov. 2021 Oct;20(10):741-769. doi: 10.1038/s41573-021-00209-1. PI3K

inhibitors are finally coming of age.

2. Annu Rev Cell Dev Biol. 2001;17:615-75. doi: 10.1146/annurev.cellbio.17.1.615. Cellular

function of phosphoinositide 3-kinases: implications for development, homeostasis, and cancer.

3. Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1090-1105. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0716. Targeting

PI3K in Cancer: Impact on Tumor Cells, Their Protective Stroma, Angiogenesis, and

Immunotherapy.

4. Dejan Juric, et al. SABCS 2021. Abstract P5-17-05

5. 企业公开资料

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