【肾世图卷】Fabry病的多系统临床表现和治疗

Fabry病(FD)是一种罕见的X连锁溶酶体贮积病

 由α-半乳糖苷酶A基因(GLA)突变引起的α-半乳糖苷酶A(AGAL)活性降低

 鞘糖脂的溶酶体积聚，尤其是球三糖基神经酰胺(Gb3)和球三糖基鞘氨醇(lyso-Gb3，脱酰基形式)，导致多系统疾病，伴有进行性肾功能衰竭、心肌病和潜在的恶性心律失常和中风👇

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流行病学

 FD比最初描述的更常见。传统上认为影 1/40,00 的男性，但新生儿筛查研究估计患病率为1/3000-8000，在很大程度上未得到充分诊断

 在编码AGAL的GLA基因中检测到致病突变，该基因位于X染色体的长臂(q22)上，长度为12Kb，由7个外显子和6个内含子组成

 目前已知超过1000种不同的GLA突变，而大多数患者携带“私人”(家族特异性)突变

 由于X连锁遗传，家族史很重要，建议每个有FD成员的家庭进行遗传咨询

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临床表现和病理生理

 由于几乎所有的身体细胞都积累了Gb3，许多器官/器官系统，如肾脏、心脏、血管以及中枢和周围神经系统都受到影响，且患者表现出不同程度的进行性功能缺陷

 👇表示FD不同年龄段的经典表现

 👇图示不同性别出现症状、诊断、首次临床事件和开始酶替代治疗(ERT)时的中位年龄

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心血管表现

 女性的心血管受累率与男性大致相同，尽管年龄稍大

 👇表示心血管症状和事件总结

 病理生理学

    ✔ Gb3的积累影响所有心肌细胞类型和组织，包括心肌细胞、心肌内血管的内皮细胞和平滑肌细胞、心内膜、瓣膜成纤维细胞和传导组织

    ① 心肌积聚导致进行性左室肥厚和舒张功能障碍👇

    ② 壁内血管的参与诱导结构和功能变化，导致心肌缺血👇

    ③ 纤维化和传导组织受累是室性心律失常和传导障碍发展的基础👇

    ✔ Gb3积累并不能解释整个FD病理生理学。与机械效应一起，Gb3的积累会触发次级过程，从而导致肌细胞的生化和功能障碍👇

 👇图示FD中心血管疾病演变过程

 诊断

    ✔ 👇图示根据临床表现，心脏影像学，心电图和实验室检查，FD诊断的可能性从外部向内部增高

    ✔ 👇图示特发性LVH患者FD诊断流程图

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肾脏表现

 在肾脏中，多种途径受到影响，导致亚临床蛋白尿伴进行性CKD👇

 👇表示FD肾病的临床和实验室表现

 肾脏疾病发生在50%的♂和20%的♀

 👇表示FD肾脏事件性别差异总结

 当按年龄检查这些横截面肾脏数据时，男性和女性的eGFR均随着年龄的增长而显著下降，尽管eGFR在特定年龄的个体之间差异很大，尤其是男性

 蛋白尿与年龄没有特别的关联，任何年龄都可能出现明显的蛋白尿

 组织学检查

    ✔ 肾活检可用于所有蛋白尿水平或肾功能不全的患者，因可评估肾小球硬化和间质损伤的程度，可作为高度预后意义的慢性标志物

    ✔ 在蛋白尿最少且肾功能正常的患者中，活检还可以确定是否存在GL3沉积并对其进行量化，尤其是在足细胞中

    ✔ 当女性缺乏肾功能损害的临床和实验室标志物时，肾活检也变得更加重要

    ✔ 肾活检的适应症还包括表现不典型和需要排除其他肾病或重叠疾病的病例

在已经接受ERT的患者中，活检主要用于在怀疑或确认存在抗酶抗体时，评估对治疗的反应

    ✔ 👇表示肾活检的适应症

    ✔ 光学显微镜

        ▪ 不同细胞中的空泡形成，如足细胞(👇图A-C)、系膜细胞和内皮细胞

        ▪ 细胞质空泡化是由GL3等脂质沉积引起的，这些脂质在嵌入石蜡时会在加工过程中溶解

        ▪ 空泡化也可存在于远端小管的上皮细胞中(👇图D)，Henle襻(👇图E)和收集管中

        ▪ 近端肾小管细胞受累并不常见

    ✔ 冷冻组织中，GL3沉积物显示出自然荧光(👆图F)，双折射，在偏振光下产生特征性的“马耳他十字”图案

    ✔ 在免疫荧光显微镜下，未发现免疫复合物沉积

    ✔ 在树脂中包含的组织中，GL3沉积物得以保存，甲苯胺蓝染色呈紫色颗粒👇

👆图示甲苯胺蓝染色。在不同细胞的细胞质中有GL3沉积，表现为致密的深蓝色颗粒，尤其是在肾小球(G)和壁层上皮细胞(箭头)、肾小管细胞(T)、在小动脉(A)和小叶间动脉(IA)中的内皮细胞和平滑肌细胞

    ✔ 电子显微镜(EM)被认为是唯一可用于可靠确认或排除FD肾病的工具

        ▪ 在不同细胞类型的溶酶体内观察到GL3沉积物称为“髓鞘图”、“洋葱皮”或“斑马体” 

        ▪ 在高放大倍率下，GL3沉积物由电子致密的多层同心层组成，3.5至5nm

👆图示电子显微镜下的肾活检标本。(A-C) 内皮细胞(EC)、系膜细胞(MC)、壁层上皮细胞(PEC)和足细胞(P)中具有GL3沉积。(D) 在高放大倍率下，GL3沉积物由电子致密的多层同心层组成，3.5至5nm(箭头)

👇表示FD肾病肾脏组织学总结

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诊断

💊 FD的诊断在男性和女性之间有所不同

💊 低AGalA水平仅在男性典型的早发性疾病中可靠，而女性和迟发性疾病需要GLA基因分析

💊 👇图示FD在uptodate中的诊断流程

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治疗

 一旦确诊，应予以多模式治疗，以达到以下治疗目标 

① 减少主诉(尤其是减轻疼痛)

② 延迟/预防器官表现的进展(尤其是肾脏、心脏)和中枢神经系统

③ 生活质量的提高

④ 预期寿命的正常化

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目前FD的特异治疗

酶替代疗法(ERT)

 1973年进行了ERT的首次尝试，将纯化的人胎盘AGAL施用于两名FD患者,AGAL活性增加了约68%

 随着时间的推移， AGAL从脾脏和人血浆中获得

 由于人AGAL的纯化复杂且用于输注的可用性不足，临床研究进展有限

 改进的生物技术工艺在细胞培养中生产大量重组AGAL蛋白👇，从而推进了临床研究

 自2001年以来，ERT作为FD的因果治疗选择，每2周静脉输注一次

 目前批准了两种不同剂量的制剂用于终身治疗

    ① 人类细胞系(人类纤维肉瘤细胞HT-1080)中生产的阿加糖酶-α(Replagal，Takeda)，批准剂量为0.2mg/kg体重，输注持续时间约为40分钟

    ② 阿加糖酶-β(Fabrazyme，Sanofi Genzyme)，其在中国仓鼠卵巢细胞中产生，推荐剂量为1.0mg/kg 体重，输注持续时间约为240分钟。根据个体耐受性，输注时间可逐渐减少至90分钟

 ERT显示出良好的疗效，可稳定甚至改善疾病负荷

    ✔ 稳定肾功能或延缓晚期肾功能衰竭的进展

    ✔ 稳定心壁厚度和功能或减少左心室肥大

    ✔ 缓解神经性疼痛和胃肠道疾病的改善

    ✔ 出汗能力的改善

 由于酶的来源(生产)和应用，ERT也有局限性，导致日常临床实践中的挑战

 在输注过程中，可能会发生过敏输注反应，包括头晕、感觉异常、血压下降、发烧、寒战、恶心和疲劳(尤其是输注后)

 大约40%的FD男性接受ERT会产生针对注入酶的抗体(尤其是没有内源性AGAL活性的男性)，导致注入的酶受到抑制，从而导致病程恶化和结果更差

伴侣疗法

 GLA基因内的错义突变通常会导致蛋白质不稳定和错误折叠，从而导致细胞内AGAL活性降低

 错误折叠的蛋白质不会通过内质网(ER)内的蛋白质质量控制机制，导致在到达溶酶体之前过早降解

 为了恢复蛋白质的折叠和稳定性，使用药理学伴侣，可逆地与蛋白质的活性中心结合，促进ER中蛋白质折叠的改善以及加速成熟和向溶酶体的运输👇

 自2016年5月以来，药理学伴侣migalastat(Galafold；123mg硬胶囊，每隔一天；Amicus Therapeutics）被批准为FD的第一个口服疗法

 然而只有一些突变/变体适用于migalastat。AGalA活性必须<35%才能使患者受益

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未来治疗方向

下一代ERT

① Pegunigalsidase alfa(PRX-102, Protalix Biotherapeutics/Chiesi)是一种新型PEG化(PEG, 聚乙二醇)和共价交联形式的AGAL

 一项为期1年的I/II期临床试验显示，由于血浆半衰期延长(80小时)和免疫原性降低，疗效增加

 目前正在进行三项III期研究(BALANCE [NCT02795676]、BRIDGE和BRIGHT[NCT03180840])

② Moss-aGal(ELEVA, former Greenovation)是一种重组人AGAL，在立球藻中表达

 一项I期研究表明，单次静脉注射0.2mg/kg后，Moss-aGal具有良好的安全性和耐受性

 II期和III期研究正在准备中

底物减少疗法

目的是减少底物，随后抑制细胞中的Gb3积累

 Lucerastat(Idorsia)是一种低分子量亚氨基糖，可抑制位于上游的葡萄糖神经酰胺合酶(GCS)，从而抑制包括下游Gb3在内的鞘糖脂的生物合成👇

 第一项体外研究表明对于FD患者来源的成纤维细胞，减少细胞内Gb3和改善异常细胞膜

 一项III期研究(MODIFY [NCT03425539])于2018年启动，仍在招募患者

基因治疗

 基因疗法是基于将携带AGAL蛋白遗传密码的DNA引入患者细胞中

 目前一些临床研究正在评估基因治疗对FD的安全性

 第一项介入性、多中心、多国、开放标签研究(NCT03454893、NCT02800070、AVR-RD-01、AvroBio)基于造血干细胞的离体慢病毒转导

 该方法旨在使用转染的造血干细胞衍生细胞作为功能性AGAL生产的生产平台，将被分泌到血浆中，随后被AGAL缺陷细胞内化👇

 两项进一步的临床研究(NCT04046224, NCT04040049)是基于肝细胞的腺相关病毒(AAV)体内转导

👇图为FD未来治疗方法总结

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伴随治疗

 除了因果性FD治疗外，需要对受影响的系统相应进行伴随治疗👇

 FD是一种多系统和多方面的疾病，始于生命早期，症状在儿童时期出现，并在整个成年期逐渐恶化

 目前的治疗具有局限性

 尽管新的特异性疗法看起来很有希望，但对于许多FD患者来说，诊断延迟和及时启动当前治疗仍然是关键问题

Ref

1 Drugs volume 81, pages635–645 (2021)

2 Molecular Genetics and Metabolism 93(2), Pages 112-128 2008

3 J Am Coll Cardiol. 2021 Feb 23;77(7):922-936

4 Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Apr 7;15(4):569-576

5 Can J Kidney Health Dis. 2021 Jan 19;8:2054358120985627

by 肾世风云 · 钟钟

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