肿瘤克星再升级！缓解率100%！国产首款获批FDA的CAR-T疗法带来更持久的疗效！

免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。  

目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法

特别是2021年我国正式开启细胞免疫治疗元年，分别于 6月份迎来首款CAR-T疗法——阿基仑赛注射液； 9月3日，迎来第二款获批的CAR-T产品——瑞基奥仑赛注射液，这也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品。 2022年随着西达基奥仑赛被美国FDA批准上市 ，CAR-T疗法已迎来井喷期！

这一蜕变或许有望将“抗癌”变为“治癌”，迎来反击癌症的新时代。比起“治标不治本”经常会复发的传统疗法，调用患者体内自身免疫系统的CAR-T可以说是目前最先进的治疗手段。

血液肿瘤中的“钉子户”，被认为不可治愈的多发性骨髓瘤

今天无癌家园要说的就是血液系统的第二大常见恶性肿瘤——多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM），约占血液系统恶性肿瘤的10%，侵袭性强，几乎无法治愈。虽然全球已有数十款上市的治疗药物，但以靶向药物和单抗类药物居多，即便如此，仍有不少患者无法取得理想的生存获益。尤其是占20%~30%的多发性骨髓瘤高危患者，临床未满足的需求尤其突出。

面对这种复发或难治性多发骨髓瘤患者，医学研究者不得不将视线投向大名鼎鼎的 CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）免疫疗法 ，这款疗法是最具创造性的基因疗法之一，主要用于治疗血液肿瘤。

cilta-cel（西达基奥仑赛）是一种研究性B细胞成熟抗原（BCMA）导向的CAR-T疗法，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。这些患者在治疗前平均接受过5种前期疗法，76%的患者接受过5种治疗，86%的患者对5种疗法耐药，其中包括CD38治疗，而且对蛋白酶抑制剂PI和免疫调节剂IMiD双重耐药。简单说就是复发难治、后续缺乏有效的疗法。

正是由于西达基奥仑赛在复发/难治多发性骨髓瘤中显示出卓越的抗癌活性及临床获益，才使得它成为中国首款获得FDA批准的细胞治疗产品，也是全球第二款获批靶向BCMA的CAR-T细胞免疫疗法。

客观缓解率100%，西达基奥仑赛最新数据公布，可产生持久反应

在2021年的ASH会议上，1b/2期CARTITUDE-1研究（n=97）的最新结果显示，中位22个月的长期随访，客观缓解率（ORR）达到了98%，83%的患者达到严格的完全缓解（sCR），强调随着时间的推移缓解加深（sCR从2020年ASH年会上报告的67%增加到83%）。 2022年ASCO大会上传奇生物再次展示了II期多队列研究 CARTITUDE-2的结果， 根据II期CARTITUDE-2试验队列B的数据，CAR-T细胞疗法西达基奥仑赛在经历早期临床复 发或初始治疗失败的多发性骨髓瘤患者中产生了 高缓解率 。

在中位随访时间为13.4个月时，19例患者的总客观缓解率为100%；90%的患者获得完全缓解或更好，95%的患者获得非常好的部分缓解（VGPR）或更好。CAR-T细胞治疗的部分缓解率为5%，严格的完全缓解率为63%。

值得一提的是，在微小残留病灶（MRD）可评估的15例患者中，93.3%的治疗结果为阴性。

自从靶向BCMA的西达基奥仑赛被FDA批准上市外，复发或难治性多发骨髓瘤患者这个群体就受到大家的格外重视，对于这一血液系统的第二大常见恶性肿瘤，CAR-T疗法无疑给癌友们提供了新的治疗选择！

目前无癌家园也正有两款针对多发性骨髓瘤的CAR-T疗法、针对B细胞急性淋巴细胞白血病的一款靶向CD19/CD20/CD22三靶点的CAR-T临床试验

完全缓解率近100%！CD19/BCMA双靶点CAR-T疗法GC012F初战告捷！除了上述已经在FDA获批的西达基奥仑赛外，GC012F也是一款炙手可热的CAR-T治疗产品，其通过同时靶向CD19和BCMA靶点，能带来快速、深入且持久的治疗效果，帮助多发性骨髓瘤（MM）及B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者提高治疗响应率、并有望降低复发率。美国FDA已授予GC012F孤儿药资格认定，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。

FasTCAR与传统CAR-T生产过程对比（图源亘喜生物官网）

我国亘喜生物宣布也在2022年ASCO大会上公布了CD19/BCMA双靶点FasTCAR-T GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的首次人体试验的最新研究结果。

截至2022年1月26日，28例接受过深度既往治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，分别接受GC012F三种剂量水平的单次输注治疗：1x105 细胞/公斤体重（DL1）、2x105 细胞/ kg（DL2）和 3x105 细胞/ kg（DL3），中位随访时间为6.3个月。

DL1、DL2、DL3不同剂量水平的客观缓解率（ORR）分别为100%（2/2），80%（8/10）以及93.8%（15/16），在所有可进行微小残留病灶（MRD）疗效评估的患者中，100%（27/27）的患者达到了MRD阴性；75%（21/28）的患者达到了MRD阴性严格意义上的完全缓解（MRD-sCR）。

在安全性方面主要是低级别的细胞因子释放综合征。未观察到任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）。

逐步突破CAR-T治疗实体瘤瓶颈，经改造抗癌效果突飞猛进！

虽然CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意，甚至被部分人士唱衰，但近年来CAR-T疗法在 胃癌、肝癌、胰腺癌、肠癌 等领域都有着卓越的进步。 国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。    

CAR-T疗法颇为出圈的临床研究

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胃癌、胰腺癌

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花！此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景！

国产CAR-T疗法CT041闪耀国际

2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

研究数据格外亮眼！

1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

3. 而且总体耐受性良好！

除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。

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肝癌 

当前应用CAR-T治疗肝癌的临床试验靶点主要是GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）。 2020年5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research（临床肿瘤研究）》上刊登的一项临床研究中， 共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。 所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。 其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（39.7周）。 2021年ASCO年会上公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。 截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。

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结直肠癌

2022年5月17日，上海斯丹赛生物公司宣布，其将出席2022年5月15日-5月19日在华盛顿举行的美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)第25届年会并做口头报告。 会上，斯丹赛将做基于自主研发的CoupledCAR®平台技术开发的首发候选产品GCC19CART的报告，该产品被开发用于治疗复发/难治性结直肠癌(R/R mCRC)患者。   

2022年4月19日，上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

GCC19CART是一款自体CAR-T治疗产品，是用于治疗复发难治转移型结直肠癌（R/R mCRC）的实体肿瘤领先疗法。不得不说，这项殊荣让CAR-T疗法在攻克实体瘤的道路上又迈出了坚实的一步，可喜可贺！

据无癌家园小编获悉，在本次ASGCT会议上，斯丹赛将会重点介绍来自中国5家临床中心2个剂量爬坡试验组21例患者的数据，验证了GCC19CART产品的安全性和初步疗效。其中13患者以1级剂量(1x106 cells/kg)入组，8名患者以2级剂量(2x106cells/kg)入组。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。

04 肺癌、胆道系统肿瘤、前列腺癌 CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益

阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液、西达基奥仑赛的纷纷获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。     

其次，这三次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内外环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。     

经过近30年的发展，CAR-T细胞疗法已然兴起，该领域不会孤立的发展。目前已经有一些试验表示，很可能最好的肿瘤响应需要特异性的CAR-T疗法结合小分子治疗、免疫调节、化疗和基于抗体的治疗等多种治疗的协同作用，这些试验不提供特定的CAR，而是针对一些可能的抗原靶点设计CAR，这些抗原靶点取决于病人疾病的免疫表型。     

在个性化医疗的时代，无论是单一疗法还是联合疗法，CAR-T无疑是医药领域火热的研究对象，希望今后能够取得更多突破，在血液肿瘤和实体瘤的治疗上展现其独特的实力！  

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参考文献

1.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8028   2.https://www.onclive.com/view/cilta-cel-produces-durable-responses-in-relapsed-refractory-multiple-myeloma