2022年卵巢透明细胞癌临床诊治

卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC），简称卵巢癌，是具有不同基因组特征的一组异质性疾病，易产生化疗耐药致复发率高、预后差，其病死率高居妇科恶性肿瘤首位。卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）是卵巢癌中的特殊组织学类型，因其细胞质呈透明的特征，故被命名为透明细胞癌。WHO对OCCC的定义为肿瘤由胞浆透明、嗜酸性和靴钉样细胞（hobnail cell）组成，并排列呈管囊状、乳头状和实性结构的卵巢恶性肿瘤。在卵巢癌的多个组织学亚型中，OCCC发病率居第2位，仅次于卵巢高级别浆液性癌（high-grade serous carcinoma，HGSC）。

1.OCCC有哪些流行病学特点？

推荐意见：OCCC的发生具有明显的人种和地域差异，亚洲发病率显著高于欧美国家，与EMs关系密切。应重视患者的流行病学史、尤其是EMs病史。

2.前驱病变

50%～74%的OCCC合并EMs（其中卵巢EMs最为常见），约1/3直接起源于EMs病灶。

推荐意见：EMs是部分OCCC的前驱病变，也是OCCC的发病危险因素。在卵巢EMs患者的诊治和随访过程中应警惕其发生OCCC的可能。

3.OCCC有哪些病理学特征？

推荐意见：OCCC巨检特征多样化，肿瘤切面可呈囊性、实性或囊实性。镜下以透明细胞、嗜酸性和靴钉样肿瘤细胞排列呈管囊状、乳头状和实性结构为典型形态学特征。免疫组化方面，联合应用HNF1β和Napsin A可提高诊断准确性。

4.OCCC有哪些分子生物学特征

推荐意见：OCCC的发生发展涉及多条分子信号通路，其分子特征有别于其他类型卵巢癌，OCCC患者应在行BRCA1/2检测的同时常规进行肿瘤组织的错配修复功能检测，如dMMR等。PIK3CA和ARID1A是其最常见的突变基因，有望成为其个体化治疗的基础。

5.OCCC有哪些临床特征？

推荐意见：OCCC相对少见，多与EMs有关，诊断时多为早期。常见盆腹腔大肿块，多为单侧卵巢发病。OCCC是最常伴发副肿瘤综合征的组织学亚型，多见VTE及相关并发症、高钙血症等。多数患者可有血清CA125值轻至中度升高，可能与EMs有关。超声、MRI和CT的特征表现可以帮助诊断与鉴别诊断，影像学特征诊断价值高，特别是有EMs病史、诊断为卵巢肿块需严密随访者。早期患者预后好，而晚期预后甚至差于HGSC。

6.如何诊断和鉴别诊断OCCC？

推荐意见：OCCC以病理学诊断为确诊依据，其形态学特征具有典型性和诊断性，典型病变在HE染色下即可确诊，困难者可借助于免疫组化染色提高诊断的准确性。OCCC基本诊断标准：肿瘤细胞具有较一致细胞核特征和低有丝分裂计数，呈扁平或立方细胞（透明、嗜酸性、靴钉样），排列成管囊状、乳头状和实性结构。充分诊断标准：存在相关性病变——透明细胞腺纤维瘤；且肿瘤细胞HNF1β和NapsinA（+）；WT1和ER、PR均（-）。

7.OCCC的治疗策略

推荐意见1：基于上述研究证据，OCCC组织类型与不良预后风险较高有关，目前不主张对OCCC患者行FSS；对于有强烈生育意愿且有严密随访条件者，保留生育功能也须持谨慎态度，FSS可作为一种治疗选择，但仅限于ⅠA期患者。

推荐意见2：因Ⅰ期OCCC患者行术后辅助化疗的获益具有不确定性，且ⅠA期患者预后通常较好，故经全面分期术后可化疗3周期或观察（患者充分知情且有密切随访条件者），ⅠB～ⅠC期均建议行辅助化疗。

推荐意见3：由于OCCC固有的独特生物学行为特征和对化疗的不敏感性，故特别强调对于晚期OCCC患者应行规范且满意的肿瘤细胞减灭术的重要性，手术范围同HGSC。

推荐意见4：OCCC对化疗相对不敏感，NACT需慎用，对于晚期OCCC患者，合理选择PDS或者NACT及间歇性肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）尤为重要，为了减少铂耐药的影响，PDS的临床意义与价值更为突出。

推荐意见5：基于已有研究结果，TC与CPT+P两个方案在OCCC术后辅助化疗中疗效相当，临床可针对副反应的不同，作为患者化疗的替换选择方案。

推荐意见6：基于有限的证据，晚期OCCC患者在一线化疗方案中加入Bev可能有助于改善患者预后。OCCC的BRCA1/2 突变率低，缺乏PARPi维持治疗相关前瞻性临床研究证据，但基于目前针对HGSC为主的卵巢癌PARPi一线维持治疗高级别临床研究证据及其亚组分析结果推断，建议：（1）初始治疗不含Bev且BRCA1/2 突变者，达到CR或PR后选择奥拉帕利或尼拉帕利维持治疗；Ⅱ期且达到CR者也可考虑观察随访。（2）初始治疗含Bev：①BRCA1/2野生型或者未知者，达到CR或PR后选择贝伐珠单抗维持治疗；②BRCA1/2突变者，达到CR或PR后选择贝伐珠单抗+奥拉帕利、或奥拉帕利、或尼拉帕利维持治疗，贝伐珠单抗+尼拉帕利也可同样获益，有待相关研究数据公布。对于HRD阳性的OCCC患者，鼓励参加PARPi 维持治疗的相关临床试验。

推荐意见7：复发性OCCC的处理原则同HGSC，铂敏感复发的OCCC，SCS达R0同样是生存获益的先决条件。化疗方案同HGSC。

推荐意见8：目前尚无获批的OCCC特异性靶向治疗，基于OCCC发病率低和地域差异特点，鼓励开展国际合作的多中心前瞻性临床研究。相较于其他类型卵巢癌，免疫检测点抑制剂或许在OCCC中更有优势，可结合相关标志物进行选择。

8.总结

OCCC是一种少见、特殊组织学亚型的卵巢癌，常与EMs有关。BRCA1/2突变少见，而ARID1A突变、PIK3CA突变、HNF-1b、HDAC6、VEGF等在OCCC组织高表达，并可能与其发生、发展、耐药有关。OCCC多为早期，预后好；晚期患者预后较HGSC更差。

OCCC的治疗主要参照HGSC，但也有其特殊性和值得深入探讨之处：

（1）早期患者建议进行全面分期手术，准确地分期对于预测预后和制定辅助治疗方案至关重要。

（2）不推荐Ⅰ期OCCC患者保留生育功能。尽管一些回顾性研究认为FSS对ⅠA期OCCC患者无不利影响，但FSS仍需十分慎重。

（3）目前仅推荐经全面分期术后的ⅠA可选择化疗或观察，其余均建议行术后辅助化疗。

（4）鉴于OCCC固有的化疗耐药性，NACT需慎用。

（5）紫杉醇+卡铂仍是OCCC的标准化疗方案，但有效率明显低于HGSC。

（6）复发患者对化疗的反应率差。

（7）OCCC患者行BRCA1/2 检测的同时常规进行肿瘤组织的错配修复功能检测，如dMMR等。

（8）鉴于OCCC对化疗的低反应率和预后差的特点，应重视靶向治疗的探索和应用，对于标志物阳性的晚期或复发患者可考虑选择相应的靶向治疗，如BRCA1/2 突变者可考虑PARPi维持治疗；对于HRD阳性者，可以开展PARPi维持治疗的临床试验。

（9）分子特征识别新的潜在靶点的进展、国际OCCC数据库的建立、国际合作的多中心临床研究的开展等，将有助于改善其治疗策略。

打赏