用无创方法预测NAFLD并评估基因对疾病的影响：一项基于MRI-PDFF的横断面研究

通讯作者：丁艳华1，吕国悦2

通讯作者单位：1. 吉林大学第一医院I期药物临床试验病房；2. 吉林大学第一医院肝胆胰外科

期刊：Hepatology Internaitonal

题目：Non-invasive evaluation of NAFLD and the contribution of genes: an MRI-PDFF-based cross-sectional study

研究背景

随着全球肥胖的流行和代谢异常增加，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为世界范围内慢性肝病的主要病因[1]。由于中国和其他国家在种族、经济和生活方式方面的差异，中国NAFLD患者的临床、遗传和生物标志物特征需要进一步研究[2]。一些非侵入性成像诊断方法可以评估肝脏脂肪含量（LFC），与其他成像方式相比，MRI-PDFF对LFC的量化具有最高的诊断准确性，并且通常用于NASH临床试验。而很少有研究基于MRI-PDFF讨论国人NAFLD的临床特征，并且大多数的研究中的生物标记物较少[3-5]。此外，NAFLD存在遗传易感性，因此，潜在遗传风险（SNPs）需要进一步研究。目前在中国人群中发现了几种单核苷酸多态性。例如PNPLA3、TM6SF2和KLB，而这些研究中使用的诊断标准是超声，准确性受观察者之间和观察者内部可变性的限制[6-8]。因此，需要一种更可靠的评估方法作为诊断标准如MRI-PDFF。

本研究的目的是基于MRI-PDFF和肝活检，研究中国人群NAFLD的临床、实验室和遗传学特征，并通过机器学习方法和血清生物标记物区分NAFLD。

研究方法

本研究纳入了既往有ALT升高和超声显示脂肪肝的受试者，但存在以下情况的受试者被排除：（1）过量饮酒（男性>210 g/w，女性>140 g/w）；（2）伴病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎或其他诱发慢性肝病的因素；（3）2年内肿瘤病史。

从2020年1月到2021年3月，266名满足条件的参与者被纳入分析（包含38名肝穿患者，图1）。

图1

生物标记物：本研究通过ELISA方法检测了受试者血清中的生物标记物（包括：FGF19、FGF21、IGF- 1、IP-10、IL-6、TIMP1以及CK18）。此外，通过患者留存的全血检测了9个SNP位点。

统计方法：利用机器学习，使用LASSO和弹性网络建立脂肪肝预测模型；决策树通过树结构可视化分类或回归结果。

研究结果

38名肝穿患者中，约有1/3的患者存在NASH和纤维化（表1）。通过MRI-PDFF定量肝脂肪后（健康：47例；轻度NAFLD：136例；中度/重度NAFLD：83例；肝脂肪含量（LFC）：3.6% vs. 8.7% vs. 19.0%），大多数生物标志物在三组之间显示出显著差异（表2），非肥胖患者的LFC与肥胖患者病情程度相似（11.1% vs. 12.3% 表3）。

表1

表2

表3

包括生物标记物的模型具有很强的诊断能力（准确度：0.80-0.91 图2）。基于决策树的模型用于识别NAFLD的预测因子，不仅可以区分健康人（LFC<5%）和NAFLD（LFC>5%），还可以区分轻度NAFLD（LFC<14%）和中度/重度NAFLD（LFC≥14，图3，4）。

图2

图3

图4

PNPLA3、HSD17B13和MBOAT7的变异等位基因被确定为导致肝脏脂肪含量更高的遗传危险因素（LFC ：8.7% vs. 12.3%; 11.0% vs. 14.5%; 8.5% vs. 10.2%, p<0.05 图5）；携带UQCC1 rs878639变异等位基因的患者表现出较低的LFC（10.4%、8.4%或=0.58，<0.05）。携带更多危险等位基因的患者表现更高的LFC（8.1% vs. 10.7% vs. 11.6% vs. 14.5% 表4）。

图5

表4

研究结论

基于MRI-PDFF，多种特异性生物标记物的组合可以准确预测疾病状态。当通过MRI-PDFF量化基因对肝脂肪变性的影响时，首次确定UQCC1 rs878639 G等位基因为保护因子，MBOAT7 T等位基因被确定为非肥胖群体中的遗传风险因素。

专家简介

丁艳华 教授

吉林大学第一医院I期药物临床试验病房主任，主任医师、教授、医学博士、博士生导师。作为主要研究者（PI）已完成300余项临床试验，其中包括188项新靶点、新机制的抗慢性乙肝、丙型肝炎、脂肪肝、抗肿瘤、内分泌及心血管等方面的新药I期临床试验。承担“十三五”重大专项2项、“十二五”重大专项1项，作为负责人承担国家自然科学基金面上项目3 项，合计纵向课题经费1150万元。以第一作者或通讯作者发表SCI文章60余篇，出版译著二部。研究方向：临床流行病学及遗传药理学（肝病及心血管疾病药物代谢酶、转运体基因多态性、血药浓度与疗效评价）;创新药物临床药理学（新药耐受性、药代动力学及药效学）研究；脂肪性肝炎（NASH）自然史长期随访研究。

专家简介

吕国悦 教授

吉林大学第一医院党委书记，主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师。兼任中华医学会器官移植分会第八届青年委员会副主任委员，中华医学会外科学分会青年委员及移植学组委员，中国医师协会器官移植医师分会常委，海峡两岸医药卫生交流协会器官移植分会常委，国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员、中国医师协会器官移植医师分会常委、海峡两岸医药卫生交流协会器官移植分会常委、吉林省器官移植质控中心主任、吉林省医学会器官移植分会副主任委员、吉林大学第一医院器官移植中心主任、吉林大学肝移植中心首席专家。

累计发表SCI论文40余篇，参与编写专著3部，承担包括国家自然基金在内的20余项国家及省市级课题，获资助金额2000余万元。先后荣获全国优秀共产党员、全国抗击新冠肺炎疫情先进个人、国务院特殊津贴专家、吉林省第十六批享受省政府津贴专家等荣誉称号。

参考文献 

1 Brunt EM, Wong VW, Nobili V, et al. Nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Dis Primers 2015;1:15080.

2 Terry Cheuk-Fung Y, Hye Won L, Wah Kheong C, et al. Asian perspective on NAFLD-associated HCC. J Hepatol 2021.

3 Wildman-Tobriner B, Middleton MM, Moylan CA, et al. Association Between Magnetic Resonance Imaging-Proton Density Fat Fraction and Liver Histology Features in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease or Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology 2018;155:1428-35 e2.

4 Gu J, Liu S, Du S, et al. Diagnostic value of MRI-PDFF for hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis. Eur Radiol 2019;29:3564-73.

5 Zhang Q, Zhu Y, Yu W, et al. Diagnostic accuracy assessment of molecular prediction model for the risk of NAFLD based on MRI-PDFF diagnosed Chinese Han population. BMC Gastroenterol 2021;21:88.

6 Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2008;40:1461-5.

7 Li Y, Liu S, Gao Y, et al. Association of TM6SF2 rs58542926 gene polymorphism with the risk of non-alcoholic fatty liver disease and colorectal adenoma in Chinese Han population. BMC Biochem 2019;20:3.

8 Ji F, Liu Y, Hao JG, et al. KLB gene polymorphism is associated with obesity and non-alcoholic fatty liver disease in the Han Chinese. Aging (Albany NY) 2019;11:7847-58.

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